2021年6月，美国FDA批准诺和诺德司美格鲁肽注射液Wegovy®上市申请，用于BMI≥30kg/m2的肥胖症或BMI≥27kg/m2且至少存在一种与肥胖相关疾病的肥胖症的治疗。该药物一经推出，立即点燃了减肥市场的热情。根据诺和诺德季度报显示，2025年第一季度司美格鲁肽三款产品的销售额为557.76亿丹麦克朗（约合84.11亿美金），其中Wegovy®销售额为173.6亿丹麦克朗（约合26.18亿美金），并且我们知道，很多降糖版司美格鲁肽Ozempic®都被标签外使用，用于减肥，因此减肥实际所占的销售份额必然更高。

这不禁让我想起了制药历史上曾出现的各种减肥药，在这个以瘦为美的时代，一款药物一旦与减肥话题挂钩，必然会成为日常讨论的焦点，因为目前减肥早已跳出了“健康”的范畴，成为了跨越年龄、性别与阶层的共同话题。而安全性却一直是飘在减肥药头顶的一片“乌云”，历史的经验证明，很多上市销售的减肥药，最后都是因为存在严重的不良反应而被迫下市。

1. 芬氟拉明Fenfluramine

今天我们要讨论的第一款减肥药是芬氟拉明，商品名为Pondimin®。关于该药物的故事最早可追溯至上世纪60年代，由于该药物可以抑制食欲，降低体重，特别是与芬特明（Fastin®）组成的“芬-芬”组合（Fen-Phen）减肥效果显著。因此一经上市便风靡一时。该药物的作用机理是可提高人体的血清素（一种调节情绪、食欲和其他功能的神经递质）水平，同时还有较弱的去甲肾上腺素释放功能，因此作用结果就是增强饱腹感，降低食欲。该药物最早于1963年在法国上市，据公开资料显示，1963到1996年间，大约有5000万欧洲人曾服用过该药物进行减肥。1973年美国FDA批准其上市销售，据统计仅1996-1998两年时间内，就有约500万美国人单独或与芬特明一起服用芬氟拉明进行减肥，而生产芬氟拉明的罗宾公司（A.H.ROBINS）等则赚得盆满钵满。

就在人们在为找到这款减肥神药而欣喜若狂之时，一场灾难却悄然降临。20世纪90年代初，法国研究人员报告称，在一小部分患者中发现芬氟拉明与原发性肺动脉高压和呼吸困难有关。1995年，美国FDA在审阅右芬氟拉明（Dexfenfluramine，芬氟拉明的活性右旋体）上市申请文件时，发现欧洲临床试验中的患者出现了肺动脉高压的案例，虽然当时FDA对其持怀疑态度，但最终右芬氟拉明还是以6:5的微弱优势通过投票，成功上市。

1997年8月28日，《新英格兰医学杂志》连发两篇文章，其中一篇集中报道了24例服用“芬-芬”组合后出现心脏瓣膜疾病的案例，而另一篇则指出短期服用右芬氟拉明和芬氟拉明会引发致命的肺动脉高压。至此，在大量文章和事实证据面前，美国FDA于1997年决定撤销芬氟拉明和右芬氟拉明的上市许可，而风靡一时的“芬-芬”组合也就此解散。

2. 苯丙醇胺PPA

苯丙醇胺，一种拟交感神经药物，于1910年前后被首次合成，并于20世纪30年代作为减充血剂和减肥药广泛使用。它并非直接作用于肾上腺素受体（亲和力非常弱，几乎为零），而是通过诱导去甲肾上腺素的释放，间接激活肾上腺素受体，从而收缩鼻粘膜血管，减少充血，并抑制食欲，用于辅助减肥。然而经过临床实践表明，服用该药物会引发多种不良反应，如血压升高、心率加快、颅内出血甚至中风。2000年11月，美国FDA在耶鲁大学科学家提交的《苯丙醇胺与出血性中风风险：出血性中风风险的最终报告》的基础上，向药品中含有苯丙醇胺的药企发出信函，指出在18-49岁的患者中，PPA每年将导致约200-500人中风，并计划将OTC使用的PPA列为非专论类（即通常不认为是安全有效的），同时也计划未来将PPA从处方药中移除。随着该药物“恶名”远播，很多后续上市的感冒药甚至以“不含PPA成分”作为卖点宣传。而截至目前，该药物在美国等大部分国家均禁止销售，仅在小部分国家继续销售。

3. 西布曲明Sibutramine

西布曲明于1988年由英国Boots公司开发，该药物是一种血清素– 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），在体内可降低约73%去甲肾上腺素、约54%血清素以及约16%多巴胺的再摄取，从而增加这些物质在突触间隙的含量，增加饱腹感。1997年，美国FDA批准其上市，用于治疗BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且存在心血管风险因素的肥胖症，由Abbott公司负责生产及销售。然而好景不长，据公开资料显示，自2002年开始，陆续有研究报道了与服用西布曲明相关的猝死、心力衰竭、肾衰竭和胃肠道副作用。这其中最为著名的莫过于2003-2005年间一项“西布曲明心血管结果（SCOUT）”的大型临床研究，该研究共入组了10742名患者，旨在探究减肥患者使用西布曲明能否降低高心脏病风险人群的心血管并发症风险，结果显示对于主要临床终点（包括非致命心肌梗死、非致命性脑血管意外、心脏骤停以及心血管死亡）使用西布曲明的相对危险度（Relative Risk, RR）为1.16。基于上述实验结果，欧洲EMA于2010年宣布建议暂停西布曲明的上市许可，同年8月，美国FDA宣布建议停止开具该药物的处方，并要求Abbott自愿撤回该药物，而Abbott也于同日宣布将停止在美国市场销售西布曲明。

4. 利莫那班Rimonabant

利莫那班，一种1型大麻素受体（CB1）拮抗剂，通过抑制内源性大麻素系统，降低食欲，减少食物摄入，从而减轻体重。该药物由Sanofi-Aventis开发，并于2006年6月获欧盟批准上市，用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且存在像糖尿病和血脂异常等相关疾病的肥胖症，该产品也是全球上市的第一款CB1拮抗剂类减肥药。但值得注意的是，由于Sanofi-Aventis最终未能向美国FDA证明利莫那班的安全性，因此该药物最终并未在美国上市销售。然而根据临床试验数据可知，约有10%的患者在服用利莫那班后出现情绪变化或抑郁症状，1%的患者出现了自杀的念头，而2010年发布的一项涉及1.8万人的大型临床试验（代号：CRESCENDO，涉及42个国家的974个医院）更加证实了这一点，在经过13.8个月的试验之后，该试验在三个国家卫生部门的质疑下被迫终止，而试验结果表明服用利莫那班的患者出现精神科不良反应（焦虑、抑郁、心境低落和失眠）的比例高达32%。2008年10月，欧洲EMA建议停止使用利莫那班，同年11月，巴西宣布暂停该药物的销售，2009年，印度也禁止生产和销售该药物。

5. 氯卡色林Lorcaserin

氯卡色林，由Arena制药公司开发的一款减肥药，商品名为Belviq®，该药物通过激活下丘脑的5-HT2c受体，促进阿黑皮素原（POMC）的释放，从而增加饱腹感，降低体重。根据其临床试验数据可知，与安慰剂相比，患者在经过近1年的治疗之后（同时管理热量摄入和进行锻炼）平均体重降幅在3 – 3.7%。2012年，美国FDA批准其上市，用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且存在像糖尿病和高血压等相关疾病的肥胖症的治疗。但作为上市的附加条件，FDA要求对氯卡色林进行一项上市后心血管安全性试验，为此Arena公司开展了“CAMELLIA-TIMI 61”临床试验，耗时5年，涵盖约1.2万名患者，最终结果虽然显示对照组和试验组在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、中风等）中没有显著差异，但却显示服用氯卡色林的患者呈现出更高的癌症风险。基于此事件，2020年2月，FDA要求卫材公司（药品制造商）自愿将该药物从美国市场撤市。

而除了上述5款药物，还有如2,4-二硝基苯酚(DNP)、甲基苯丙胺（冰毒的有效成分）和安非他命等减肥药，由于此类产品对人体存在明显的危害，甚至会导致死亡，因此在此不再赘述，最后小编想说的是，减肥要科学，用药需谨慎！

参考文献：

1.《Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants》，John Wiley & Sons. pp. 255–262

2. 维基百科Wikipedia

3. W. Philip T. James, The SCOUT study: risk-benefit profile of sibutramine in overweight high-risk cardiovascular patients, European Heart Journal Supplements, Volume 7, Issue suppl_L, November 2005, Pages L44–L48

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