美国食品药品监督管理局（FDA）已经阐述了暂停Verve Therapeutics高胆固醇基因编辑疗法的原因。FDA希望获得更多的数据，以减轻人们的担忧——患者是否会将编辑过的基因遗传给子女？
上个月，FDA暂停了Verve的申请，并承诺在30天内发出一份正式信函，列出其问题。目前，Verve收到了这封信，并且知道需要做什么才能启动其基因编辑药物VERVE-101的临床试验。
VERVE-101最初被开发用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，这是一种遗传性遗传疾病，会影响肝脏，如果不加以治疗，最终会导致体内胆固醇水平非常高。据药融云数据库显示，该药目前正在开展1期试验。
VERVE-101适应症研发现状
截图来源：药融云全球药物研发数据库
VERVE-101作用原理
基因编辑药物VERVE-101是以肝脏中PCSK9基因为靶向的碱基编辑器。VERVE-101可以删除患者肝脏中的PCSK9基因，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量，以此来降低心血管疾病的发生风险。
什么是PCSK9基因？
早在2003年，在早发心脏病家族以及胆固醇升高的人群中发现PCSK9，并且均存在PCSK9基因突变的情况，导致PCSK9蛋白过度表达，从而使患者体内的低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）含量升高。而后研究发现PCSK9抑制剂可以作为降LDL-C药物，其可以与肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDLR）结合，导致LDLR降解，减少肝细胞表面的LDLR数量，从而减少血液中LDL-C。
研究人员曾经进行过一项猴子实验，发现单次使用VERVE-101治疗后，几乎完全抑制其肝脏中的PCSK9，同时还降低了血清中胆固醇的含量。研究人员表示，该项实验产生的效果在猴子内体持续600天。
当时，研究人员表示：VERVE-101或许可以为家族性高胆固醇血症患者提供一个新的治疗选择，且一生只需要一次治疗。
FDA信函内容
FDA要求获得更多关于VERVE-101的1b期临床试验heart-1的临床前数据，例如：该药对人类细胞和非人类细胞的功效差异、种系基因组编辑的风险和在肝脏以外部位的脱靶性分析。他们还希望Verve分享 heart-1 试验的数据，该试验在新西兰和英国继续招募患者，并调整方案以降低治疗的风险。
FDA已经要求Verve纳入额外的避孕措施，并增加参与者服药间隔时间，Verve计划“尽快”提交答复。
FDA的问题涵盖了Verve一直在研究的课题。对6只性成熟雄性非人灵长类动物在VERVE-101治疗前后的精子样本进行测序，没有发现编辑后的PCSK9基因。同样，用VERVE-101治疗的436只雌性小鼠后代的基因分型也显示，编辑后的PCSK9基因没有传递给婴儿。
该生物技术公司已经完成了VERVE-101在heart-1试验剂量增加临床试验的前三名患者队列中的给药工作。没有患者发生与治疗相关的不良事件，目前所有不良事件均为1级。Verve已获得了给第二组患者用药的许可，数据将在2023年公布。
受此消息影响，Verve的股价下跌10%。该股在10月下旬交易价格超过40美元，但这次的消息令其跌至20美元左右。
参考资料：
http://www.fiercebiotech.com/biotech/FDA-hands-verve-list-demands-lifting-gene-editing-hold-revealing-concerns-safety-new
2025-06-15
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