布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞抗原受体（BCR）信号通路中的关键激酶，BTK作为B细胞增殖、分化与凋亡的重要调节因子，在各种B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。目前全球范围内共有5款不可逆BTK抑制剂获批上市。尽管共价BTK抑制剂疗效良好，但相当一部分病人会产生耐药，而主要的耐药机制是由于共价结合部位产生的C481S突变。

TT-01488是一款新型、非共价、可逆性BTK抑制剂，开发用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。临床前研究表明对野生型和C481S突变型BTK均能产生强效抑制，有潜力解决共价BTK抑制剂耐药引起的未满足临床需求。

此次TT-01488在ASH会议中展示的I期临床研究是一项开放、多中心、剂量递增研究。截至2024年10月2日，试验共入组18例复发/难治/不耐受的B细胞淋巴瘤受试者，既往中位治疗线数为3线。TT-01488 在所有受试患者中均具有良好的耐受性，未发生剂量限制性毒性（DLT），也未报告任何出血、房扑/房颤事件。药代和药效动力学（PK/PD）研究结果显示，TT-01488在150mg QD及100mg BID均可实现持续的BTK C481S突变的磷酸化抑制（抑制率＞90%）。TT-01488在多种类型B细胞淋巴瘤中疗效显著，14例疗效可评估受试者中，ORR为57%（8/14），包括3例CR和5例PR。在套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）中的ORR均达到100% (7/7)。在共价BTK抑制剂耐药或者未使用过BTK抑制剂的受试者中，以及C481突变和野生型的患者中，TT-01488均显示了良好的疗效。

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