卵巢生殖衰老是卵巢功能不可逆地下降的状态，分为生理性卵巢功能减退-卵巢衰老和病理性功能衰竭-卵巢早衰。卵巢是女性生殖及内分泌功能维持的关键，是不同于其他系统、较早进入衰老并快速耗竭的器官，会导致多种疾病的发生，影响女性身心健康。间充质干细胞治疗是再生医学研究和临床应用的热点领域，能够改善女性生殖功能，为卵巢功能减退提供良好的治疗前景。

1.卵巢衰老

卵巢衰老包括生理性功能减退和病理性功能衰竭。卵巢生理性功能减退即卵巢衰老，以卵巢功能衰竭为特征，主要表现为卵巢内卵泡数量下降及低质量卵母细胞比例升高，呈现为生殖能力的衰退甚至丧失，并伴随血促性腺激素水平升高、雌激素水平下降及其他临床症状。

病理性功能衰竭可导致原发性或继发性卵巢早衰，即40岁之前出现绝经，因此，又称为过早绝经，2016年欧洲人类生殖与胚胎学会在最新指南上更改为早发性卵巢功能不全。早发性卵巢功能不全的发病率约占女性的1.0%，且0.1%女性于30岁之前发病。

已知的早发性卵巢功能不全病因涉及多方面，包括遗传、免疫、医源性、环境及特发性不明因素等。早发性卵巢功能不全不仅影响患者的生育前景，还会对患者的骨密度、心血管、性功能、心理及认知健康产生不利影响。

目前，全球出生人口急剧下跌，我国2020年第七次全国人口普查显示总生育率降至1.3，创历年新低，低于国际公认的1.5警戒线。2006~2017年，女性平均初育年龄从24.3岁推迟至27.3岁。

越来越多的备孕女性卵巢功能减退，卵子质量差，甚至无卵子发育，导致生育力降低甚至丧失。因此，探究卵巢功能减退的影响因素、发生机制及有效的生育力保存策略对于女性生殖健康及我国“三孩”政策的实施有着重要意义。

2 卵巢功能减退的评估指标

2.1年龄和月经周期

年龄是评估卵巢功能的直接参考指标，女性生殖能力下降始于35岁左右，因此，将预产年龄≥35岁的女性定义为高龄孕妇。年龄相关的卵巢功能减退包括卵泡数量、质量的下降等。有研究报道，37~38岁是始基卵泡数减少速度加快的拐点，此后迅速下降，绝经时减至1000个左右，因此，37岁后女性卵巢储备骤降。

月经缩短2～3天是卵巢功能下降最早出现的症状，月经周期缩短或经量减少之后可出现月经稀发甚至停经。年龄和月经周期是卵巢功能减退的外在表现，需进一步行辅助检查明确诊断。

2.2 生化指标

生化指标包括卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、抗苗勒管激素及抑制素B等指标。连续多次基础卵泡刺激素、卵泡刺激素/黄体生成素、雌二醇水平的升高和抗苗勒管激素、抑制素B水平的下降均提示卵巢功能趋于下降的趋势。抗苗勒管激素受月经周期及药物等影响较小，对早期变化极为敏感，是评估卵巢储备功能的最佳指标之一。

2.3 影像学指标

于卵泡早期行经阴道超声检查计数双侧卵巢内窦状卵泡的总数，双侧卵巢窦卵泡计数少于5~7个提示卵巢储备功能下降；此外，卵巢体积及卵巢间质血流也可作为辅助评估指标，但效果较差。

3 卵巢功能减退患者的经典疗法

目前，针对卵巢功能减退患者的综合管理主要包括激素替代治疗、卵母细胞捐赠、中医药治疗、生活方式指导和心理调控，以及辅助生殖技术等。

有专家建议卵巢功能减退患者只要无用药禁忌，就应常规采用激素替代治疗，在恢复规律月经后，尚有一定的可能恢复卵巢功能。但有研究表明，长期采用激素替代治疗有导致乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中风、血栓栓塞及其他疾病的风险，因此，需仔细考虑激素替代治疗的治疗策略。

卵母细胞捐赠技术虽然发展良好，但卵子捐赠是一大难题且涉及道德伦理等问题，无法从根本上解决早发性卵巢功能不全患者的痛苦。

中医药治疗对卵巢功能减退患者的生殖激素水平和临床症状具有一定的改善作用。此外，在健康教育中提倡培养良好的生活习惯、进行心理调控也十分重要。

辅助生殖技术虽然已被广泛应用，但需要促排卵获得足够数量的卵子才能保证活产，且获卵数取决于患者的卵巢状态。

有些药物可作为辅助用药改善患者的卵巢功能，如脱氢表雄酮、辅酶Q10、生长激素、抗氧化剂维生素C、E及褪黑素等，但以上药物常规应用尚待大样本研究数据明确有效性和安全性。

传统方法在卵巢功能减退的治疗中具有局限性，间充质干细胞治疗因此备受期待。

4 间充质干细胞治疗卵巢功能减退

目前，虽然有多种方法可以挽救卵巢功能下降，但效果均不理想，除了常规治疗方法外，间充质干细胞被认为是再生医学和转化研究中可行的替代方法。

间充质干细胞具有高度自我增殖能力和多能性，免疫原性低，且具有免疫调节、抗炎和组织修复功能，被证实可以调节组织局部微环境。间充质干细胞可以从多种组织中分离出来，如骨髓、脐带、经血、羊膜、脂肪组织等。

此外，间充质干细胞具有迁移至损伤部位并通过旁分泌机制来刺激修复的能力，可以治疗衰老相关疾病。

印度马哈拉施特拉邦浦那Ruby Hall诊所的研究人员在行业期刊J Hum Reprod Sci上发表了一篇题为Role of autologous bonemarrow-derived stem cell therapy for follicular recruitment in premature ovarian insufficiency:review of literature and a case reportof world's first baby with ovarian autologous stem cell therapy ina perimenopausal woman of age 45 year的临床报告，这项病例报告表明，自体骨髓间充质干细胞移植可以改善卵泡发育，增加抗苗勒管激素水平，使围绝经期妇女生下健康婴儿（下图）。

图1 间充质干细胞的腹腔镜灌注（图来来自文献）

我国南京鼓楼医院的临床团队在行业期刊Sci China Life Sci上发表了题为Transplantation of UC-MSCs oncollagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF pa-tients with long history of infertility的临床报告，这项病例是将脐带间充质干细胞联合胶原移植到卵巢早衰患者的卵巢中，患者雌二醇浓度升高，卵泡发育改善，窦卵泡数量增加，成功挽救了患者卵巢的整体功能及部分患者的生育能力。

5 间充质干细胞改善卵巢功能的作用机制

（1）旁分泌

间充质干细胞通过分泌细胞因子发挥免疫调节、抗炎、抗凋亡、抗氧化、抗纤维化及血管生成等作用。

（2）细胞外囊泡

细胞外囊泡是活细胞分泌的直径为50~200nm的双层膜性囊泡，外泌体通过传递多种蛋白质和非编码RNA在细胞通信中发挥关键作用。间充质干细胞是产生细胞外囊泡能力最强的细胞之一。

与间充质干细胞比较，间充质干细胞-细胞外囊泡是一种非细胞成分，可直接与靶细胞作用发挥生物学效应，便于储存；细胞外囊泡发挥作用主要基于以下机制：

促血管生成：间充质干细胞-细胞外囊泡可能通过传递具有血管生成功能的蛋白质调节血管生成。

促增殖，抑凋亡：间充质干细胞-细胞外囊泡通过调节凋亡相关基因表达发挥作用。

调节炎症：研究发现，外泌体可上调Smad-4和Smad-6，下调转化生长因子-β和白细胞介素-10，从而促进组织修复。

总之，干细胞治疗技术在其他领域的探索及临床研究为改善卵巢功能减退带来了巨大希望，是最新热门研究领域。卵巢功能减退不仅造成生育力下降，还会引起各种围绝经期症状，给女性的身心健康带来很大的危害。干细胞研究及技术突破为延缓卵巢衰老、保护女性生育力提供了新的思路，有望成为预防及治疗衰老导致的生殖系统疾病的有力手段。

编辑：李道 \ 栏目主编：王正 \ 文字编辑：杨乐东