神经生长因子 (NGF) 是神经营养因子中最早被发现、目前研究最为透彻的一种神经细胞生长调节因子,具有神经元营养和神经保护双重生物学功能,它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。关于NGF,已有很多的基础研究和临床应用,旨在应用NGF作为保护和治疗神经系统疾病的高效药物。而且近年研究认识到NGF并不仅仅局限于中枢以及周围神经系统,甚至不仅局限在神经细胞水平,还在褥疮、角膜溃疡、青光眼和免疫性疾病的治疗中发挥着积极的作用。
2017年,全球首个重组人神经生长因子,Dompé公司的塞奈吉明/Oxervate在欧洲获批,2018年在美国获批,2020年在中国获批,适应症为神经营养性角膜炎(NK)。该药物是首个治疗NK的药物,在中国被列入首批境外已上市且国内临床急需的新药名单。
图1:Oxervate药品包装
神经营养性角膜炎也称为神经营养性角膜病变(neurotrophic keratopathy,NK),是由三叉神经损伤引起的一种罕见的角膜退行性疾病。本病特征是角膜知觉减退或缺失,出现干眼、角膜上皮缺损和角膜溃疡,最终引起角膜基质溶解和穿孔。
NK可分为3个阶段:
Oxervate是由大肠杆菌体系表达的重组人神经生长因子。NGF天然存在于眼睛中,对交感和感觉神经元的生存和生长以及中枢神经系统(CNS)神经元的分化至关重要。科学文献中有证据表明小鼠NGF(mNGF)在治疗对其他非手术治疗无反应的中度和重度(2期和3期)NK患者中的疗效。
Oxervate进行的临床试验如下:
表1 Oxervate临床试验

在针对NK的2项试验中,相当一部分患者角膜完全愈合,如下表。此处角膜完全愈合定义为治疗8周后角膜病变无染色且角膜其余部分无持续染色(角膜细胞不完整时会被荧光素染色)。
表2 Oxervate临床试验结果

由此可见,Oxervate可有效治疗中重度神经营养性角膜炎。除此之外,Oxervate还在进行用于青光眼、角膜炎、黄斑水肿、视网膜色素变性等适应症的临床研究,意在拓宽Oxervate的临床应用范围。
继Oxervate的获批之后,人神经生长因子逐渐成为神经保护剂的研发热点之一,然而目前国内药物除已获批的Oxervate外,无自主研发药品上市,还均处于研发阶段。
舒泰神自主研发的STSP-0902滴眼液是对特定位点进行定向改造的重组人神经生长因子 Fc 融合蛋白,临床前实验数据表明,STSP-0902 能够激活 TrkA 受体通路,促进神经生长,提高大鼠神经营养性角膜炎模型的角膜完整性和角膜神经长度,增加角膜知觉敏感度。同时,与重组野生型人神经生长因子相比,STSP-0902亦能够减弱引起的疼痛反应。
公司于 2024 年 04 月向国家药品监督管理局提交 STSP-0902 滴眼液(用于治疗神经营养性角膜炎)临床试验申请,于 2024 年 07 月取得临床试验批准。
由全球唯一获批的重组人神经生长因子产品可以看出,药企在神经生长因子领域积极寻求突围之法,在适应症的选择上已不再首选传统的视神经损伤,而是转向干眼症、神经营养性角膜炎等疾病,试图开拓新的应用领域。另外,在剂型上也逐渐开始转向局部给药途径,尝试开发给药更为方便集中的滴眼液,从给药途径上寻找新的出路。
舒泰神在重组人神经生长因子研发的布局中不仅尝试了新的适应症、局部给药途径,同时,在现有重组人神经生长因子的基础上,开发更长效、减弱野生型NGF用药引起的疼痛反应的迭代升级产品,有望提升患者的用药体验、依从性和疗效。
参考文献:
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6 重组人神经生长因子:眼科的下一个必争赛道
关于舒泰神:
公司以自主知识产权创新药物,特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务,在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业,公司的产业链条完整,拥有较为完善的研发、生产、质量管理、营销以及配套的体系,是国家级高新技术企业。
公司致力于研发、生产和销售临床需求未被满足疾病的治疗性药物,主要包括蛋白类药物(含治疗性单克隆抗体药物)、化学药物等类别,治疗领域聚焦在感染性疾病、自身免疫系统疾病及神经系统疾病治疗药物等领域。
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