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难成药靶点发现 技术分析与对比

难成药靶点
2024/10/20
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随着生物技术和药物化学的发展，人们对疾病的理解逐渐深入，新的药物靶点不断被发现。然而，在所有潜在的药物靶点中，大约85%被认为是“难成药”靶点，这些靶点由于结构上的特点，如表面平坦、结构柔性大或缺乏稳定三维结构，使得传统的小分子药物难以与其有效结合。
本文旨在总结并对比目前市场上用于难成药靶点发现的主要技术，探讨每种技术的优势、劣势以及未来的发展方向。
1、AI与计算动力学    

 

人工智能（AI）与计算动力学的结合，通过算法能够预测蛋白质结构的动力学特征，从而帮助识别可能的药物结合位点。         

 

计算动力学模拟可以提供关于蛋白质如何响应特定药物分子的信息。这一技术能够处理复杂且多变的蛋白质结构，加速药物设计过程。虽然对于某些非常规或极端条件下的蛋白质行为模拟可能不够准确，但随着机器学习模型的不断改进，AI将在药物发现中发挥越来越大的作用。该技术不仅适用于结构复杂且动态变化较大的蛋白质靶标，而且随着技术的进步，预计将在未来药物发现中占据重要地位。
案例解析：
TNIK（Theta-1 Nitric Oxide Synthase Interacting Kinase）是一个与多种信号通路如WNT、TGF-β、Hippo、JNK等相关的蛋白质，在此前的研究中并未作为纤维化治疗的靶点加以探讨，但因其在纤维化脏器中差异性表达而被认为可能是纤维化治疗的新靶点。
在其开发过程中，研究团队首先利用人工智能技术从纤维化临床组织的多组学数据和临床数据集中筛选出与纤维化相关的蛋白质靶点，并通过设定小分子药物可达性、蛋白或受体激酶性质以及缺乏深入研究历史的标准进一步缩小范围，接着采用siRNA技术验证，最终选定TNIK作为目标；
然后借助人工智能辅助的药物设计工具，基于结构的药物设计策略生成针对TNIK的小分子抑制剂INS018_055，并在细胞模型中证实其可通过抑制TNIK来抑制TGFβ信号通路和细胞外胶原聚集；
随后在肺纤维化和肾纤维化的小鼠和大鼠模型中验证了INS018_055的有效性，并在中国和新西兰开展了I期临床试验，证明了其良好的安全性和药代动力学特征，为进一步的II期临床试验铺平道路。这一流程展示了人工智能与计算动力学技术在加速新药靶点发现和药物分子设计中的潜力。

2、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）
PROTAC是一种双功能小分子，一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，促使目标蛋白泛素化并最终被蛋白酶体降解。
这种技术可以靶向传统药物难以达到的蛋白，如具有较少疏水口袋的蛋白。尽管需要高度特异性的设计以避免脱靶效应，但PROTAC技术因其能靶向传统药物难以干预的蛋白质而备受关注。该技术不仅适用于那些传统药物难以干预的蛋白质，而且随着更多PROTAC的成功案例出现，这项技术有望成为治疗多种疾病的有力工具。          

 

案例解析：
KRAS 是一种常见的驱动基因，经常发生突变，其中 KRAS G12D 是主要的突变亚型。KRAS G12D 突变在约 34% 的胰腺导管腺癌、12% 的结直肠癌和 4% 的非小细胞肺癌中被检测到，也见于其他多种癌症类型。KRAS G12D 突变患者的预后通常较差，且目前尚无相关的靶向治疗获批上市，临床需求日益增长，但尚未得到满足。
ASP3082 是一种新型的小分子靶向蛋白降解嵌合体，能够结合并选择性靶向 KRAS G12D 突变蛋白，通过招募 E3 泛素连接酶进行降解。在 2023 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，ASP3082 的临床前研究结果已公布。研究显示，ASP3082 能选择性降解 KRAS G12D 突变蛋白，抑制下游信号通路，表现出对突变癌细胞的生长抑制作用，同时不影响 KRAS 野生型蛋白。在小鼠异种移植模型中，ASP3082 每周静脉注射显示出显著的抗肿瘤作用，并持续降低目标蛋白水平。今年6月，安斯泰来（Astellas）申报的1类新药ASP3082注射液已获批临床。此外，还有多家公司积极布局靶向KRAS G12D的创新疗法。
3、靶向RNA调控
通过调节RNA的表达或功能来影响蛋白质的活性，包括使用RNA干扰(RNAi)或反义寡核苷酸(ASOs)等方法来降低或增加特定mRNA的水平。这一技术的优势在于可以直接作用于mRNA，影响其翻译或稳定性。尽管RNA药物的递送仍然是一个挑战，但随着递送技术的进步，RNA调控技术将变得更加实用。该技术不仅适用于需要调节特定mRNA水平的情况，而且随着递送技术的进步，预计将在药物调控中发挥重要作用。            

 

案例解析：
Omega Therapeutics 正在开发一种基于 mRNA 的药物OTX-2002 ，是首个编码表观基因组调控器的双顺反子mRNA疗法，基于Omega Therapeutics的OMEGA平台设计，旨在抑制MYC的转录前表达。该疗法能够快速降低MYC的mRNA和蛋白水平，显著减少肝细胞癌（HCC）细胞系的活力，并在多种临床前HCC模型中表现出剂量依赖性的肿瘤缩小效果。此外，OTX-2002与常规癌症疗法联合使用时展现出协同的抗肿瘤作用。
目前，OTX-2002正在MYCHELANGELO I的1/2期临床试验中，针对HCC及其他MYC相关的实体瘤患者进行评估，这些研究结果进一步证明了OMEGA平台在快速开发可编程表观基因组mRNA疗法方面的潜力，并有望用于治疗多种疾病。
4、化学蛋白质组学         

 

化学蛋白质组学是一种系统性地研究小分子与蛋白质之间相互作用的技术，通过化学探针或药物样分子来识别、鉴定和表征细胞内的蛋白质相互作用网络。这一技术提供了一种全新的方法来识别潜在的药物靶点，并帮助理解药物的作用机制。尽管化学探针的设计和合成具有挑战性，且需要高度特异性和选择性，但随着合成化学和质谱分析技术的进步，化学蛋白质组学将更加成熟，为药物发现提供强有力的支持。该技术不仅适用于研究蛋白质功能、相互作用及其作为药物靶点的潜力，而且随着技术的成熟，预计将在药物发现中发挥重要作用。             

 

案例解析：
VVD-130037是一种靶向Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的小分子激活剂。KEAP1作为细胞质中E3泛素连接酶复合物的关键亚基，主要负责调控核因子红系2相关因子2（NRF2）的水平。KEAP1与NRF2结合后，促使NRF2泛素化并导致其降解。研究表明，KEAP1-NRF2通路的激活能够通过重塑代谢促进肿瘤细胞增殖，抑制多种应激反应，并帮助肿瘤实现免疫逃逸。
化学蛋白质组学是开发VVD-130037的核心技术。该平台能够识别蛋白质上隐蔽的、传统方法难以成药的结合位点，比如KEAP1，并与高选择性的小分子配对。通过使用专有的共价化学库来探测蛋白质中的半胱氨酸残基，这个平台可以发现能与这些靶点有效结合的小分子。工业级别化学蛋白质组学技术让“浅口袋”药物研发得以加速，同时也为“不可成药”靶点的药物开发具备了更大可能性。 

 

结论

尽管目前存在多种技术手段来应对难成药靶点的问题，但每种方法都有其特定的应用场景和局限性。未来，随着跨学科合作的加深和技术进步，我们可以期待更多创新的技术将被引入到这一领域，进而推动药物研发的进程。同时，结合不同的方法可能会产生协同效应，提高靶点发现的效率和准确性。    

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