近期，由湖南省肿瘤医院杨农教授、张永昌教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于初始不可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗的II期临床研究（TOGATHER研究）最新数据发表在国际著名期刊Cell子刊《医学》（Med）（IF=12.8）上[1]，证明了特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗可将不可切除IIIA-IIIB期NSCLC进行肿瘤降期，转化为可手术切除，提高了手术完全切除率，改善生存期，有望为该类患者带来极具希望的治疗新选择。研究结果显示，免疫联合化疗诱导治疗后的客观缓解率（ORR）达85%，疾病控制率（DCR）为100%。其中，29例患者接受手术并实现了R0切除，R0切除率达100%，主要病理学缓解（MPR）率达58.6%，病理完全缓解（pCR）率为34.5%。中位随访31.8个月，中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）均未达到，且耐受性良好、安全性可控，改善了初始不可切除的IIIA-IIIB期NSCLC患者的生存获益！此前，该研究数据连续两年入选2021年世界肺癌大会（WCLC）和2022年WCLC大会（点击了解详情），彰显了国际学者对该创新治疗策略的关注及认可。
图形摘要（来源：期刊官网）
研究背景
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，NSCLC是肺癌的主要病理亚型，约占85%。约20%–35%的NSCLC病例初诊时为III期，其中大多数III期患者因肿瘤和淋巴结的状态而诊断为不可切除，5年生存率较差（IIIA期和IIIB期分别为36%和26%)。
近期，多项研究证明了PD-1/PD-L1抑制剂作为围手术期治疗在可切除NSCLC患者中具有良好的疗效和安全性，显著改善患者生存期。作为全球首个抗PD-1单抗用于可切除NSCLC围手术期治疗达成阳性结果III期NEOTORCH研究，开创了特瑞普利单抗“3+1+13”NSCLC围手术期治疗新模式，成为可切除III期NSCLC治疗新标准。但对于不可切除III期NSCLC，目前有关免疫疗法用于围手术期治疗的证据尚不充足。本研究旨在探索特瑞普利单抗联合含铂双药化疗作为初始不可切除IIIA-IIIB期NSCLC围手术期治疗的疗效、安全性和可行性。
研究设计
TOGATHER研究是一项单中心、开放标签、单臂、II期临床研究（NCT04144608），纳入既往未接受过系统治疗、经组织学/细胞学证实的不可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者，接受特瑞普利单抗（240mg，d1，Q3W）+含铂化疗（培美曲塞500mg/m2，d1 [非鳞癌] 或白蛋白紫杉醇260mg/m2，d1 [鳞癌] 联合卡铂AUC=5，d1或顺铂75mg/m2，d1；Q3W）诱导治疗2-4个周期，4-6周后行手术切除。对于术前仅接受了2周期诱导治疗的患者，术后进行2周期的免疫联合化疗巩固治疗，而术前接受4周期诱导治疗的患者无需巩固治疗，之后所有患者接受特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）维持治疗13个周期，或直至出现疾病进展（PD）、不可耐受的毒性或撤回知情同意。研究的主要终点为R0切除率（定义为完全手术切除且在显微镜下无肿瘤残留的受试者比例），次要终点包括pCR率、MPR率、ORR、EFS、无病生存期（DFS）、OS和安全性等，探索性终点包括生物标志物分析。
研究结果
患者基线特征及手术情况
自2020年6月12日至2022年4月19日，研究共入组40例患者，中位年龄为56.5岁，其中23例（57.5%）患者为IIIA期，17例（42.5%）为IIIB期。所有患者接受2-4周期诱导治疗，根据治疗方案，分别有20例和9例患者在诱导治疗2周期和4周期后接受手术（4周期组中有11例患者因不符合手术标准和个人要求拒绝手术）。最终接受手术的29例患者，均达到 R0 切除。其中3例接受开胸手术，26例行胸腔镜手术（VATS）；25例完成肺叶切除和淋巴结清扫术，4例完成全肺切除和淋巴结清扫术；中位住院时间为14天，7例患者出现术后并发症，无患者在90天内死亡。入组患者的治疗及随访状态详见图1。
图1. 每个研究阶段的情况和每个入组患者的随访情况
免疫联合化疗显益，总体缓解率达85.0%
所有患者接受免疫联合化疗诱导治疗后的ORR达85.0%，DCR为100%，其中34例（85%）部分缓解（PR），6例（15%）疾病稳定（SD）。诱导治疗后手术患者的ORR为86.2%，未接受手术的患者ORR为81.8%。
有效降期，提升手术转化率，实现100% R0切除，MPR率达58.6%
在29例接受手术的患者中（符合方案人群），17例（58.6%）达到MPR，其中10例（34.5%）实现pCR（图2B）。意向治疗（ITT）人群的MPR率和pCR率分别为42.5%和25.0%。IIIA期和IIIB期亚组的病理缓解无统计学差异（MPR: 47.1% vs. 75%, p=0.25；pCR: 23.5% vs. 50.0%, p=0.24)。
在符合方案人群中，96.6%（n=28）患者实现了降期，其中55.6%的cN2患者术后降期至ypN0, 40.0%的cT4患者术后降期至ypT0（图2C-D）。
图2 手术转化率
生存获益显著！实现EFS、DFS和OS三重获益
截至2024年5月23日，中位随访时间为31.8个月（95%CI：24.2-39.4）。在所有40例患者中，中位EFS和中位OS未达到（图3）。1年、2年EFS率分别为80.2%和73.5%；1年、2年OS率分别为90.0%和80.0%。
图3. EFS（左）和OS（右）的Kaplan-Meier曲线
在29例手术的患者中，中位EFS、中位DFS和中位OS均未达到。1年EFS率、DFS率和OS率分别为82.8%、79.3%和96.6%，2年EFS率、DFS率和OS率分别为75.9%、71.6%和89.7%。亚组分析显示，MPR患者的DFS（p=0.017）和OS（p=0.01）均显著优于非MPR的患者，但pCR与非pCR患者的DFS和OS无统计学差异。手术组患者的OS、EFS和DFS均显著优于非手术组（p=0.002），不同诱导治疗周期组的DFS和OS无显著差异。总之，分析表明，联合特瑞普利单抗诱导治疗显著改善了初始不可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者的生存结局。
安全性可控，无治疗相关死亡事件发生
TRAE发生率为65.0%（26/40），其中，8例（20%）患者发生了≥3级TRAE，最常见的≥3级TRAE为白细胞减少症（10.0%）。2例（5.0%）患者因TRAE推迟了手术，未发生治疗相关死亡事件。
探索性分析揭示TLS在抗肿瘤免疫应答中的潜在预测作用
通过对13例NSCLC患者基线样本（6例非MPR、3例MPR和4例pCR）进行RNA-seq测序，结果发现，与非pCR患者相比，在pCR患者中观察到与B细胞相关基因（如ANP32B等）富集。进一步通过免疫荧光染色分析发现，在pCR患者中观察到三级淋巴结构（TLS）富集，而在非MPR组未观察到TLS。此外，治疗前肿瘤样本中TLS的数量和密度与患者治疗应答情况呈正相关，其中CD21表达在不同病理缓解程度的患者中存在统计学差异（pCR vs. MPR，p<0.0001；MPR vs. 非MPR，p<0.0001）（图4）。总之，以上发现强调了TLS在免疫细胞相互作用中提供着重要功能，促进了抗肿瘤免疫应答的诱导和持续。
图4. 多重免疫荧光染色分析NSCLC患者基线样本
研究结论
本研究是首个评估特瑞普利单抗联合含铂化疗作为初始不可切除IIIA-IIIB期NSCLC围手术期治疗的开放标签、II期临床研究，充分展现了围手术期使用特瑞普利单抗联合化疗在初始不可切除NSCLC患者中实现了较高手术转化率和MPR率，达到100%R0切除，具有良好的安全性特征和令人鼓舞的生存结果。
参考文献：
Zeng et al., Toripalimab plus platinum-doublet chemotherapy as perioperative therapy for initially unresectable NSCLC: An open-label, phase 2 trial, Med (2025), http://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100574.
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2025-06-15
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