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在全球层面，免疫联合靶向治疗已成为晚期RCC的标准疗法，但在此前缺乏基于中国人群建立的高级别循证证据和治疗方案。君实生物基于核心产品特瑞普利单抗，针对肾癌领域未满足的临床需求，立足国内，前瞻性布局晚期RCC系统治疗，改写国内晚期肾癌治疗格局。同时面向国际，聚焦“后免疫治疗时代”难题，积极探索新靶点、开发新型药物组合疗法，旨在为肾癌患者提供更多效果更好、花费最优的治疗选择。

图1. 君实生物肾癌领域研发布局

晚期肾癌的治疗手段有限，基于国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的风险分级，低危、中危和高危的转移性RCC患者接受抗血管靶向治疗的中位总生存期（OS）分别为35.3、16.6和5.4个月[2, 5]。因此相较于低危患者，中、高危晚期RCC患者对新型治疗方案的临床需求更加迫切。既往已有的同类免靶联合治疗的研究表明[6]，与低危患者相比，中、高危患者使用免疫联合靶向治疗较单纯靶向治疗可获得更好的生存获益，说明了分层治疗策略的必要性。但不同风险亚组的治疗疗效均基于探索性分析所得，缺乏纳入大规模中国人群、并且对特定风险亚组人群进行探索的前瞻性关键临床研究。

RENOTORCH研究是全球首个PD-1抑制剂联合靶向治疗用于中高危RCC的随机对照III期临床研究，也是我国首个肾癌免靶联合一线治疗的III期研究（点击查看详情）。研究对特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼用于中高危晚期RCC一线治疗的疗效和安全性进行评估，实现了晚期肾癌生存结局和疗效改善的双重获益，在同类研究中处于领先地位。基于独立评审委员会（IRC）评估结果显示[7]，与舒尼替尼单药治疗相比，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗显著延长患者无进展生存期（PFS）（中位PFS提高近2倍，18.0 vs. 9.8个月，P=0.0028），将疾病进展或死亡风险降低了35%（风险比[HR]=0.65；95%CI：0.49-0.86），且所有亚组均可获益。值得注意的是，在IMDC中危亚组（HR 0.67）和高危亚组（HR 0.57）中观察到了相似的PFS获益。同时，特瑞普利单抗联合治疗组的客观缓解率（ORR）显著优于舒尼替尼组（56.7% vs. 30.8%，P<0.0001）；OS也显示出明显的获益趋势（中位OS：未达到vs. 26.8个月），将死亡风险降低39%（HR=0.61；95%CI：0.40-0.92）。安全性方面，特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性和耐受性良好，未发现新的安全性信号。此外，较同类研究中其他PD-1抑制剂联合阿昔替尼相比，特瑞普单抗联合阿昔替尼导致停药的发生率明显更低。

图2.1 RENOTORCH研究基于IRC评估的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

凭借该研究的创新设计与突破性结果，RENOTORCH研究惊艳亮相于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会优选口头报告专场会议，全文同步在ESMO官方期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，肿瘤领域全球排名TOP5的顶级期刊）上重磅发表（点击查看详情）。因此，作为国内首个将免疫联合治疗方案用于晚期肾癌患者一线治疗的开创性探索，RENOTORCH研究进一步为中国晚期肾癌分层治疗策略建立了补充证据，引领中国晚期肾癌治疗与国际接轨。

2024年4月，基于RENOTORCH的研究结果，NMPA批准特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗。2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2024》将“阿昔替尼+特瑞普利单抗”在转移性或不可切除性透明细胞肾细胞癌一线治疗推荐等级提升为Ⅰ级推荐（1A类证据）[8]，是唯一入选CSCO最高推荐等级的国产抗PD-1单抗。期待在指南的规范化指导下，为晚期肾癌患者带来更佳的临床获益，从而整体上提升肾癌患者生存率。

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对于一线已接受靶向治疗后进展的晚期肾癌患者，通常面临治疗选择有限，因此联合治疗是一种值得探索的治疗策略。一项对特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的回顾性研究分析显示[9]，在晚期肾癌患者，尤其是既往靶向治疗失败后的二线及以上的患者中，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗可获得较高的ORR（33%）和疾病控制率（DCR，84%），中位PFS超过1年（12.6个月，95% CI 6.5-18.7）；此外对于晚期非透明细胞型RCC，该联合治疗方案也有一定的疗效（ORR为33%，DCR为88.9%）。

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对于可手术的高危局部RCC患者，超过三分之一的患者在接受肾切除术后出现疾病复发。针对该类高风险人群，亟待探索新的综合治疗方案。已有研究证据表明，术前给予新辅助治疗具有降低手术难度、促进肾脏功能保留等多种临床获益，对于局部晚期RCC的治疗至关重要。一项针对局部RCC围手术期免靶联合疗法应用的探索性II期临床研究结果显示[10]，特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗局部晚期透明细胞RCC，表现出显著的抗肿瘤活性且安全性良好，尤其是对于静脉癌栓高负担的患者，有效缩小了原发肿瘤和静脉癌栓（TT），提高了完全切除率，降低术后疾病复发风险。该研究中，患者接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗12周后，研究者评估的ORR达45%，95%患者的原发肿瘤缩小，所有TT均缩小。接受手术治疗的患者中，除1例患者强烈要求保留肾脏功能行部分切除术外，其余患者接受了根治性肾切除。中位随访21.3个月，中位无病生存期（DFS）仍未达到，2年DFS率达84.7%，显示出极佳的改善患者预后的潜力。

随着特瑞普利单抗联合阿昔替尼在中国成功获批用于中高危的不可切除或转移性RCC一线治疗，我国晚期肾癌迈入免疫靶向新时代。但对于更广泛人群实现更长生存的追求，君实生物从未止步。在肾癌领域，君实生物围绕特瑞普利单抗进行多元组合策略探索，同时积极开发下一代创新疗法，致力于持续解决未满足的临床需求，改善患者生存结局。

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（First-in-Class）的抗BTLA单抗，目前已进入III期研究阶段，率先开展了两项关键III期研究。作为一种新型抗肿瘤免疫疗法，抗BTLA单抗tifcemalimab与抗PD-1单抗特瑞普利单抗具有极佳的联用潜力，初步研究证实在包括多线治疗失败的免疫难治性晚期实体瘤和淋巴瘤患者中均显示出令人鼓舞的临床疗效和良好的安全性。一项正在进行中的tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗用于美国晚期恶性肿瘤患者的I期研究（NCT04137900）数据显示[11]，在既往经治且免疫治疗失败的RCC队列中（n=11，中位治疗线数为3），tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗显示出初步疗效，ORR为18%，DCR达73%，且安全性可管理。随着临床研究的进一步深入，tifcemalimab有望为更多患者提供治疗新机会。

图3 Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗免疫难治性RCC队列的疗效数据

（A）靶病灶随时间的变化；（B）最佳缓解情况