近日，由北京大学肿瘤医院斯璐教授研究团队开展的抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合溶瘤病毒OrienX010用于可切除的肢端黑色素瘤（acral melanoma, AM）新辅助治疗的临床研究成果，发表于顶级权威期刊Nature子刊——《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy, STTT, IF=40.8)，同时被选为当期STTT期刊的杂志封面主题。
该研究评估了特瑞普利单抗与OrienX010联合用于可切除III/IV期AM的新辅助治疗效果，结果显示，该组合疗法的影像学缓解率为36.7%，病理缓解率达到77.8%，1年和2年无复发生存（RFS）率分别为85.2%和81.5%，且耐受性良好，为这类免疫治疗低反应的黑色素瘤患者的治疗提供了全新思路。此前，该研究初步结果曾先后入选2021年ASCO和2022年ESMO大会，在国际学术舞台绽放中国“源”创之声。
本文通讯作者是北京大学肿瘤医院斯璐教授，刘佳勇、王轩、李忠武、高顺禹为本文共同第一作者。
图片来源：杂志官网 (本期封面图&发表原文)
研究背景
AM是一种侵袭性强且免疫原性较低的黑色素瘤亚型，在亚洲人群中发病率高，约占黑色素瘤病例的40%左右。与皮肤型黑色素瘤相比，AM对免疫检查点抑制剂（ICIs）的敏感性较低，表现为明显免疫抑制状态，患者接受现有免疫治疗的疗效有限。尽管治疗方式不断发展和进步，目前IIIB期-IVM1a期黑色素瘤患者在接受根治性切除术后，仍面临较高的复发风险。亟需探索新的治疗手段以预防疾病复发来改善该类患者的OS。新辅助免疫治疗近年来在皮肤型黑色素瘤中表现出显著疗效，但在AM中的新辅助治疗的研究仍需探索。
OrienX010是基因改造的溶瘤性1型人单纯疱疹病毒（HSV-1），可直接注射到黑色素瘤病灶，在I期临床研究中展示出良好的安全性和抗肿瘤活性。基于溶瘤病毒和ICIs的联合疗法有望通过改善肿瘤微环境，提高对免疫治疗的敏感性，本研究聚焦于OrienX010联合特瑞普利单抗作为可切除AM新辅助治疗的疗效和安全性，以期为这一患者群体提供新的治疗策略。
研究设计
本研究是一项单臂、开放标签的Ib期临床试验（NCT04197882），纳入了30例III期-IVM1a期（AJCC第8版）可切除AM患者，所有患者在新辅助治疗阶段接受OrienX010（最高10mL，Q2W）联合特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）治疗12周，新辅助治疗结束2周后实施根治性切除术，术后患者继续接受特瑞普利单抗（3mg/kg，iv，Q3W）辅助治疗，治疗持续1年。主要终点为影像学缓解率和病理缓解率，次要终点包括1年和2年RFS率、无事件生存（EFS）率、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
自2019年7月至2020年12月期间，研究共入组33例患者，其中30例患者接受治疗，3例患者撤回同意。30例接受治疗的患者中，中位年龄为57岁，47%的为男性，分别有40%、47%和13%的患者疾病分期为IIIB期、IIIC期和IVM1a期。仅有20%的患者伴有BRAF突变。平均新辅助治疗疗程为5.6次，OrienX010的平均注射剂量为8.9 mL。有3例患者在新辅助治疗期间发生远处转移，未能接受手术。其余27名患者接受了根治性手术，并在术后均接受了特瑞普利单抗辅助治疗。
临床疗效数据
影像学缓解率达36.7%，病理缓解率达77.8%
30例接受治疗的患者中，影像学缓解率为36.7%，包括1例完全缓解（CR）和10例部分缓解（PR），40%的患者达到疾病稳定（SD）。27例（90%）接受手术的患者中，4例（14.8%）达到病理完全缓解（pCR），5例（18.5%）接近病理完全缓解（near pCR），12例（44.5%）达到部分病理缓解（pPR），总体病理缓解率（pCR+near pCR+pPR）达到了77.8%，其中主要病理缓解（MPR）率为33.3%。
图1 肿瘤缓解情况 a. 影像学缓解；b. 病理学缓解（红色圆圈表示无肿瘤残余）
中位RFS尚未达到，2年RFS率达81.5%
截至2023年4月30日，中位随访时间为35.7个月。1年和2年RFS率分别为85.2%和81.5%；中位RFS尚未达到，平均RFS为40.3个月。其中达到病理缓解的患者，其中位RFS尚未达到（平均RFS为43.5个月），远超无病理缓解（pNR）患者28.8个月（中位RFS仅14.2个月）（p=0.016）。
图2 a. RFS生存曲线（手术至复发的时间）；b. 基于病理学缓解的RFS
中位EFS已达到，2年EFS率达73%
1年和2年EFS率分别为83%和73%。中位EFS已达到，平均EFS为35.7个月。亚组分析显示，基线LDH水平正常患者的中位EFS显著优于基线LDH水平升高的患者（尚未达到 vs. 12.75个月；p=0.001）。
图3 EFS（从治疗开始到复发的时间）
中位OS尚未达到，2年OS率达90%
1年和2年OS率分别为96%和90%。中位OS尚未达到，平均OS为45.3个月。亚组分析显示，虽然达到病理缓解的患者较pNR患者的OS有所改善，但差异无统计学意义。此外，LDH水平正常患者的中位OS显著更长（p=0.005）。
PET-CT评估：SUVmax下降与生存改善无显著相关性
术前18F-FDG PET/CT显示PET参数与术后病理缓解无显著相关性（p=0.769）。SUVmax下降（>14.7%）的患者，其PFS和OS较其他患者无明显区别改善（分别为p=0.405和p=0.245），提示PET-CT在评估新辅助治疗疗效方面的作用有限。
组织病理学特征&细胞因子与趋化因子分析：联合治疗重塑免疫微环境
研究者对27例手术患者的肿瘤标本重新处理并进行了组织病理学特征评估发现，病理缓解患者显示出肿瘤床中存在大量的三级淋巴结构(TLSs)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。
此外，研究者使用Olink技术对16例患者的32份治疗前后的血清样本进行循环炎症蛋白定量检测。结果显示OrienX010联合特瑞普利单抗治疗显著增加了多种促炎性细胞因子和趋化因子的分泌，包括IFN-γ、GZMA、CXCL10和IL-12，提示联合治疗可能通过改善肿瘤免疫微环境，促进了肿瘤免疫反应。
安全性评估
特瑞普利单抗联合治疗的耐受性良好，所有患者均发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中绝大多数（83.3%）为1-2级。13.3%的患者（4/30）报告了3级不良事件，包括软组织感染、谷草转氨酶升高和周围神经病变。未观察到≥4级不良事件。
研究结论
本研究首次验证了溶瘤病毒OrienX010联合特瑞普利单抗在肢端黑色素瘤中的新辅助治疗效果，显示出高达77.8%的病理缓解率，2年RFS率达81.5%，显著优于既往仅采用辅助治疗的疗效数据，为肢端黑色素瘤患者提供了潜在治疗新选择，未来需更大规模的III期随机对照临床研究来进一步确证该联合疗法的长期安全性与疗效。
Liu J, Wang X, Li Z, et al. Neoadjuvant oncolytic virus orienx010 and toripalimab in resectable acral melanoma: a phase Ib trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 22;9(1):318.
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2025-06-15
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