近期，由中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授研究团队开展的一项特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）的II期TORAL研究数据重磅更新，并在期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）（IF=11.7）上成功发表[1]，为R/M NPC治疗新策略增添了坚实的循证医学证据，再次夯实了特瑞普利单抗在鼻咽癌领域的领先地位。研究结果显示，对于至少接受一线治疗失败的R/M NPC患者（包括既往接受过免疫治疗的患者），特瑞普利单抗联合安罗替尼二线及二线后治疗显示出极具潜力的抗肿瘤活性且安全性良好，客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）达85.0%，中位无进展生存期（PFS）达9.5个月，中位总生存期（OS）尚未达到。此外，探索性分析发现，血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）与治疗疗效及生存结局相关，ctDNA动态变化可作为预测疾病进展的潜在生物标志物。此前，该研究初步结果入选2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会（点击查看详细内容），引起广泛关注。此次全文发表在国际期刊上，为R/M NPC治疗新策略的探索提供了新的方向。
中山大学肿瘤防治中心张宇辰博士、邹琪华博士、赵佰田博士为本文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授、夏奕教授为本文的共同通讯作者。
图：发表原文&图形摘要（来源：文献官网）
研究背景
鼻咽癌（NPC）作为头颈部肿瘤的一种独特亚型，约20%的患者面临复发或转移，预后较差，中位生存期低于20个月。以特瑞普利单抗为代表的PD-1抑制剂联合含铂化疗已成为R/M NPC的标准一线治疗方案，有效延长了患者生存期。一线含铂治疗失败的R/M NPC患者治疗方案仍有限，PD-1抑制剂作为后线治疗的ORR可达20.5%-34.1%，且安全性良好。其中，特瑞普利单抗已在国内及欧、美等多国获批用于R/M NPC的治疗。基于PD-1抑制剂治疗毒性低以及长效性，PD-1抑制剂联合其他治疗药物或可成为新的治疗策略。
多项研究表明血管生成可能为NPC的潜在治疗靶点，安罗替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体。近期，抗VEGFR TKIs或抗VEGF抗体联合PD-1抑制剂治疗在既往未接受过PD-1抑制剂治疗和接受过PD-1抑制剂治疗的RM-NPC患者中均显示出令人鼓舞的疗效，ORR分别为55%-65%和33%-34%。然而，对于这一新策略，尚未完全确立可有效预测临床结局和疾病进展风险的生物标志物。
研究设计
研究结果
自2021年10月30日至2023年7月5日，研究共入组40例患者，接受至少1周期研究药物治疗的患者构成意向治疗（ITT）人群，其中1例患者因2级疲劳拒绝继续治疗，共计39例患者纳入疗效分析，33例接受至少2个周期治疗并遵守试验方案的患者构成符合方案集(PPS)。
患者中位年龄为46岁，男性占比85.0%。其中，27例（67.5%）患者同时存在局部复发与远处转移，11例（27.5%）患者仅有远处转移，2例（5.0%）患者仅局部复发。18例（45.0%）患者既往至少接受过2线治疗，超半数患者（57.5%）曾接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。截至2024年3月25日，仍有4例患者继续接受研究治疗中。
临床疗效理想，生存获益显现：ORR为37.5%，DCR为85.0%，中位PFS为9.5个月
ITT人群中，ORR达37.5%（95%CI：22.7-54.2），DCR为85.0%（95%CI：70.2-94.3），PPS人群的ORR和DCR分别为39.4%和84.8%。事后分析提示，相较于既往接受过ICI治疗的患者，既往未接受过ICI治疗的患者ORR更高，分别为31.8% vs. 47.1%；相较于既往接受过2线治疗的患者，仅接受过1线治疗的患者ORR更高，分别为22.2% vs. 52.4%；此外，从基线（C0）到第1周期（C1）血浆EBV-DNA降低≥50%和<50%的患者最佳ORR分别为60.0%和13.3%。
表1. 疗效数据（RECIST v1.1标准）
中位随访时间为17.4个月（范围：1.7-29.8个月），中位PFS为9.5个月（95% CI：7.1-11.9个月），1年PFS率为38.0%（图1A）。中位OS尚未达到，1年OS率为73.3%（图1B）。中位DOR为8.4个月（95% CI：2.3-14.6个月）。
图1. PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲线
生物标志物分析：血浆ctDNA或可作为潜在预测生物标志物
研究者在治疗开始前（C0）、第一周期治疗结束(C1)、第二周期治疗结束（C2）及此后每两个周期1次采集患者外周血样本进行ctDNA检测，分析发现：携带TP53突变患者的PFS较差。基线时，具有≥4个复发部位（vs. 0-2个）、有肝转移（vs. 无肝转移）、有骨转移（vs. 无骨转移）以及EBV-DNA≥10000拷贝/mL（vs. <10000）的患者，其bTMB水平较高。此外，C2时ctDNA状态与最佳疗效显著相关，ctDNA- 患者的ORR显著优于ctDNA+ 患者（ctDNA- vs. ctDNA+：73.3% vs. 18.8%；p=0.004）（图2C）。
生存分析显示，在C0和C1时，均观察到ctDNA- 患者较ctDNA+ 患者的PFS更优。同样，在排除首次基线肿瘤评估时出现疾病进展（PD）的患者后，C2 ctDNA- 患者也表现出较ctDNA+ 患者更好的PFS（HR=0.07；95% CI：0.02-0.26；p<0.001）（图2D）。提示血浆ctDNA与治疗疗效和生存结局相关。
图2.C2时根据bTMB评估的最佳缓解（C）和PFS的Kaplan-Meier曲线（D）
通过对ctDNA的动态监测发现，在19例至少达到疾病稳定（SD）状态后转为PD的患者中，15例患者的bTMB显著升高，ctDNA能够更早地识别出肿瘤进展，较影像学进展的中位值提前了2.33个月（图3）。提示ctDNA监测对于R/M NPC患者的疾病进展具有潜在预测价值。
图3. 根据bTMB状态分层的泳道图
安全性可管理：未发生4级治疗相关不良事件（TRAEs），无死亡病例
所有患者发生至少1次TRAEs，其中23例（57.5%）患者发生3级TRAEs，最常见的包括手足综合征（n=9，22.5%）、口腔粘膜炎（n=7，17.5%）和高血压（n=3，7.5%），与既往安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗其他实体瘤的TRAE发生率相似。未观察到4级TRAE，无与治疗相关的死亡事件。
研究结论
本研究证明了特瑞普利单抗联合安罗替尼在既往至少一线铂类治疗失败的R/M NPC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且耐受性良好、安全性可管理，探索性分析发现血浆ctDNA是一种潜在的预测生物标志物，可用于治疗疗效、预后预测和疾病进展监测。
Zhang Y, Zou Q, Zhao B, et al. Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL)[J]. Cell Rep Med, 2024:101833.
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2025-06-15
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