近日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头开展的CHOICE-01研究（NCT03856411）最终总生存期（OS）数据以全文形式正式发表在国际著名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）（IF=40.8）上1。本次最终OS分析结果显示，特瑞普利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，作为一线治疗可显著提高NSCLC患者OS（中位OS：23.8 vs. 17.0个月），降低死亡风险31%（HR=0.69，95% CI：0.57–0.93），名义P=0.01。尤其在非鳞癌患者中，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS达27.8个月，获益更显著。此外，作为首个在研究中同时进行基线组织全外显子测序（WES）和外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的III期研究，该研究强调了ctDNA作为肿瘤组织替代物的潜力，为通过持续ctDNA监测预测免疫化疗的疗效提供了证据和思路，指导临床实践的同时进一步开拓了肺癌精准治疗探索之路。
图片来源：期刊官网
CHOICE-01研究（NCT03856411）是国内首个同时纳入晚期NSCLC两种组织学类型患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。基于该研究结果，特瑞普利单抗于2022年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗。早在2021年世界肺癌大会（WCLC）2，CHOICE-01研究首次亮相并公布了其期中结果。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）3全体大会系列会议上发布最终无进展生存期（PFS）和中期OS结果，并在国际权威著名期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology, JCO)（IF=42.1）全文发表4。最终PFS分析显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者PFS（中位PFS：8.4 vs. 5.6个月），疾病进展或死亡风险降低51%（HR=0.49，95% CI: 0.39-0.61），P<0.0001。随后，该研究最终OS数据及生物标志物分析结果又相继在2023 ASCO大会5、2024 WCLC大会6发布，引发广泛关注，此次全文发表带来了详尽的研究数据。同时，该研究的生物标志物探索性分析结果全文发表于Cell Press旗下权威学术期刊《癌症细胞》（Cancer Cell）（IF: 48.8），为晚期NSCLC免疫化疗个体化管理提供了新方向。一路走来，CHOICE-01研究成果累累，成为我国肺癌免疫治疗领域关键开拓性研究之一，为晚期肺癌患者带来长生存获益。
最终OS分析
该研究纳入465例无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC初治患者，随机（2:1）接受特瑞普利单抗240mg（n=309）或安慰剂（n=156）联合化疗4-6个周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或特瑞普利单抗治疗达2年。
截至2022年8月31日，经过中位21.2个月的随访后，最终OS分析与期中分析结果一致，特瑞普利单抗组OS显著优于安慰剂组（中位OS：23.8 vs. 17.0个月），死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.57–0.93），名义P=0.01。1年、2年和3年的OS率分别为74.0% vs. 72.8%、49.8% vs. 37.5%、32.5% vs. 18.4%（图1a）。在关键亚组中，特瑞普利单抗组患者显示出更好的生存获益（图1b）。在非鳞癌亚组中，特瑞普利单抗组患者生存获益更显著（中位OS：27.8 vs. 15.9个月），HR=0.49 (95% CI: 0.35-0.69)，P < 0.001。
图1 OS分析 (a)；OS亚组分析图 (b)
生物标志物分析
研究者对394例患者肿瘤组织及460例患者的血液样本进行了全外显子组测序（WES）、ctDNA和深度全基因组测序（WGS）。结果显示，ctDNA的基因组测序与肿瘤组织显示出高度的一致性（图2b）。基于更新的OS分析发现，具有FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路突变的患者在特瑞普利单抗组中显示出OS显著改善（交互P值分别为0.006和0.001），与期中分析结果相比有所改进。在非鳞状NSCLC患者中，高肿瘤突变负荷（TMB-H）与特瑞普利单抗组显著更长的PFS相关（交互P=0.02）(图2c)，但对OS无预测价值。
图2 ctDNA突变谱与肿瘤组织WES数据的一致性 (b); 不同bTMB状态的患者的PFS (c)
此外，为了探索动态ctDNA分析的潜力，研究者同时对113例患者（特瑞普利单抗组71例，安慰剂组42例）在第3周期第1天（C3D1）收集的血液样本进行了ctDNA分析。结果显示，在C3D1时的ctDNA清除与特瑞普利单抗组生存获益改善相关。C3D1时，特瑞普利单抗组82.1%的ctDNA阴性患者显示出临床缓解，而安慰剂组仅为57.1%（图3a）。此外，血液中的肿瘤负荷在C3D1显著降低，尤其是在特瑞普利单抗组减少更为显著（名义P<0.001）（图3b）。肿瘤负荷显著减少与特瑞普利单抗组患者的PFS和OS改善相关（图3c&d）。
图3. C3D1的ctDNA动态分析
安全性
未观察到新的安全信号，特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的≥3级不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率相似 (分别为：78.6% vs 82.1%，46.4% vs 35.3%) 。最常见的AE包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、甲状腺功能减退和亢进、腹泻和皮疹。
CHOICE-01研究证明了特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC可显著改善患者OS，同时，本研究提供了迄今为止最广泛的数据集，涵盖了评估治疗影响的多种探索性终点。研究探索了基于组织和ctDNA的肺癌免疫治疗的疗效预测生物标志物，极具开创性意义。ctDNA的基因组测序显示与肿瘤组织具有高度一致性，并独立证实了具有TMB-H以及FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路突变的患者从特瑞普利单抗治疗中获益更多。此外，C3D1的ctDNA响应与特瑞普利单抗联合治疗的临床结局改善相关。
参考文献：
Zhong, J, Fei, K, et al. Sig Transduct Target Ther 9, 369 (2024).
WCLC 2021. Abstract MA13.08.
ASCO 2022. Abstract 362936.
Wang Z, Wu L, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):651-663. doi: 10.1200/JCO.22.00727.
ASCO 2023. Abstract 9003.
WCLC 2024. Abstract P2.11A.06
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2025-06-15
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