肾癌是全球泌尿系统第三位最常见的恶性肿瘤,其中肾细胞癌(RCC)占80%~90%[1]。据统计,2022年中国肾癌新发病例和死亡病例分别约为7.7万例和4.6万例[2]。约三分之一的肾癌患者在初诊时已发生肿瘤远处转移,而局限性患者接受肾切除术后仍有20%~50%出现肿瘤远处转移[3-4],尤其是中、高危晚期RCC患者,预后差,接受抗血管靶向治疗生存获益有限,对新型治疗方案的临床需求更加迫切。近年来,晚期RCC的治疗发生了显著变化,已逐渐形成“免疫+靶向”的治疗新模式。2024年4月,特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者一线治疗的新适应证申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,成为我国首个获批的肾癌免疫疗法(点击查看详情),填补了我国晚期肾癌免疫联合靶向治疗领域的空白,为中国晚期肾癌患者带来更好的生存获益。
近日,国际医学团队在Critical Reviews in Oncology / Hematology上发表了一项重要的网状Meta分析研究结果[5]。该研究共纳入7项随机对照的III期临床试验,包括5542例晚期或转移性RCC患者,多维度分析对比了不同免疫联合疗法作为一线治疗的疗效和安全性。结果显示,与其他免疫联合疗法相比,特瑞普利单抗联合阿昔替尼展现出显著的生存获益,无论患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),均表现为同类最优,为临床治疗决策提供了重要的科学依据。
图片来源:期刊官网
近年来,国际范围内以免疫疗法为基础的联合方案已逐渐成为晚期RCC的标准治疗,但在此前缺乏基于中国人群建立的高级别循证证据和治疗方案。RENOTORCH研究是全球首个PD-1抑制剂联合靶向治疗用于中高危RCC的随机对照III期临床研究,也是我国首个肾癌免靶联合一线治疗的III期研究。研究结果已惊艳亮相于2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会优选口头报告专场会议,全文同步在ESMO官方期刊《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology,肿瘤领域全球排名TOP5的顶级期刊)上重磅发表(点击查看详情):
基于独立评审委员会(IRC)评估的结果显示,与舒尼替尼单药治疗相比,特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗显著延长患者PFS(中位PFS提高近2倍,18.0 vs. 9.8个月,P=0.0028),将疾病进展或死亡风险降低了35%(风险比[HR]=0.65;95%CI:0.49-0.86)。
OS也显示出明显的获益趋势(中位OS:未达到vs. 26.8个月),将死亡风险降低39%(HR=0.61;95%CI:0.40-0.92)。
安全性方面,特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性和耐受性良好,未发现新的安全性信号。
研究设计
本研究检索了在Web of Science, Cochrane Library和PubMed数据库上发表的免疫联合疗法一线治疗晚期RCC的随机、对照、III期临床研究结果,比较了不同免疫联合疗法与舒尼替尼单药治疗的疗效和安全性。结局指标包括PFS、OS、客观缓解率(ORR)和任何级别的不良事件(AE)。研究采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版(RoB 2)评估研究质量,通过随机效应模型估计各结局指标的比值比(OR值),并对总体人群和基于国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险分级的患者进行结局分析,采用累积排序概率曲线下面积(SUCRA)进行排序(评分越接近1表明该方案越优),以直观比较各治疗方案的优劣。
研究结果
截至2024年4月15日,共检索了1691篇文献,最终筛选纳入7项符合条件的随机、对照、III期临床研究,包括5542例晚期或转移性RCC患者,评估比较了7种免疫联合疗法(包括免疫联合抗血管靶向治疗、免疫联合抗VEGF单抗和双免疗法)与舒尼替尼单药治疗的疗效和安全性。每项纳入试验的基线特征和结果汇总如下。
表1:纳入研究特征和结果汇总表
特瑞普利单抗+阿昔替尼组PFS和OS获益最优
与舒尼替尼单药治疗相比,特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗组的PFS(OR 0.67, 95 % CI 0.46–0.99)和OS(OR 0.60, 95 % CI 0.38–0.95)均显著更优(图1)。
图1:与舒尼替尼相比,各免疫联合疗法的PFS(图左)和OS(图右)获益结果
Tor+Axi:特瑞普利单抗+阿昔替尼
基于SUCRA的分析结果,在PFS和OS获益方面,与其他免疫联合疗法相比,特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗组表现出最优的生存获益,SUCRA评分最优,分别为81.6%和84.2%,可作为首选的治疗方案(表2)。
在IMDC中高危患者人群中,与其他治疗组相比,特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗组PFS也最优(SUCRA评分为71.8%)。
表2:总人群及IMDC低、中/高风险人群中,各免疫联合疗法基于SUCRA分析的PFS和OS排序结果
此外,与舒尼替尼单药治疗相比,特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗组ORR结果也显著更优(OR=2.94)。
安全性
研究将不良事件分为7个领域,包括皮肤、胃肠道、呼吸、血液学、全身性、内分泌和肾脏相关AE,详细描绘了不同治疗方案的AE特征,结果显示:与舒尼替尼单药治疗相比,免疫联合疗法的皮肤、胃肠道、血液学和全身性AE发生率更低,但呼吸、内分泌和肾脏相关AE发生率较高。与其他免疫联合疗法相比,特瑞普利单抗+阿昔替尼治疗组的呼吸及肾脏相关AE风险相对较低,但需要关注内分泌相关AE(图3)。
图3:与舒尼替尼相比,免疫联合疗法的呼吸(图左)、肾脏(图中)和内分泌(图右)相关AE发生风险
综上,本研究通过网状Meta分析多维度对比了不同免疫联合方案一线治疗晚期RCC的疗效和安全性,其中特瑞普利单抗联合阿昔替尼展现出最优的生存获益,同时安全性良好,为个性化的治疗决策提供了重要的科学依据。
中华人民共和国国家卫生健康委员会. 《肾细胞癌诊疗指南(2022年版)》. 2022. Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl) 2022;135:584-90. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. World J Oncol 2020;11:79-87. Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease. Urol Clin North Am 2003;30:843-52. Sohyeon Park ,Kalynn Park ,Chaeyoon Kim ,Sandy Jeong Rhie. Optimization of immunotherapy-based combinations for metastatic renal cell carcinoma: A network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jan 27; 208, 104630.

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