yl23455永利官网

洞察市场格局
解锁药品研发情报

免费客服电话

18983288589
医药数据查询

抗体三大作用机制:ADCC/ADCP/CDC

ADCC
01/16
113


抗体类型
抗体相关类型可以大致分为5类:单特异性抗体;多特异性抗体;Fc融合蛋白;抗体融合蛋白;和其他。五类抗体结构如下:

(注:第一、第二、第三或第四抗原的可变结构域分别为黄色、橙色、红色和紫色;恒定结构域为深蓝色;利用异聚突变或结构域交叉的不对称设计的一部分为青色和绿色;圆形箭头为包含结构域交叉的设计)

单抗

双抗

Fc融合蛋白

抗体融合蛋白

其他形式

抗体药物重要作用机制
抗体的结构决定其作用机制,其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等),决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别。
而Fc段决定抗体的效应功能,包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),以及补体依赖的细胞毒性作用(CDC)。

ADCC   指抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位,其Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞,是抗肿瘤的治疗性抗体药物发生作用的一种重要机制。

ADCC的三个基本成分是效应细胞、抗体和靶细胞。其中三种Fc受体可以结合IgG:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD3)和FcγRIIIA(CD16)

ADCP   与ADCC不同,ADCP由单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞通过表达FcγRIIa(CD32a)、FcγRI(CD64)和FcγRIIIa(CD16a)来介导来吞噬疾病细胞,阻断研究表明,FcγRIIa是参与该过程的主要FcγR受体。

CDC   补体是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组不耐热的,经活化后具有酶活性的蛋白质,包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。抗体与补体C1q首先结合,接着C2-C9就被激活形成攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。很多抗肿瘤抗体都可以引起CDC作用,如抗CD20、CD52、CEA等抗体。

Fc工程化改造
Fc工程化改造赋予抗体药物更强的肿瘤杀伤能力和免疫激活能力,近年来有不少研究聚焦于这个领域,相关改造有:
C1q介导的CDC改造   抗体Fc段与C1q的6个球形头部接合,会启动血清中补体蛋白的蛋白水解级联反应,从而导致过敏毒素(如C3a和C5a)的释放以及在靶细胞表面形成膜攻击复合物,从而产生补体依赖的细胞毒性(CDC)。利用糖工程Fc的N297残基进行糖基化,有利于增强FcγR和C1q的连接稳定性,提高CDC活性。而针对自身免疫性疾病,针对FcγR与C1q结合的特定残基L234F/L235E/P331S引入突变去糖基化,可以有效降低FcγR的亲和力,抑制CDC活性。
FcγR介导的ADCC/ADCP改造   FcγR具有影响抗癌抗体功效的潜力,当其与抗体Fc段结合后,可以激活抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)。目前对Fc区功能的工程化突变主要集中在增强ADCC/ADCP的效应功能,其主要方式是提高Fc与激活性FcγR的结合能力。在技术策略上通过氨基酸突变和糖基化修饰来实现。
糖基化修饰主要通过N297位糖苷修饰时去除岩藻糖来实现。岩藻糖会通过空间位阻阻碍IgG与CD16A的最佳空间结合构象,去岩藻糖即可增强Fc与CD16A的结合能力,提高ADCC效应功能。

抗体细胞效应因子功能及与FcγR结合能力的变化
目前突变S239D/A330L/I332E是增强ADCC效应功能的核心方案;值得关注的另一种方案是采用VLPLL方案突变L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L,使抗体在与FcγR结合选择中更具有针对性,从而增强ADCC效应功能

已上市和各临床阶段的Fc工程化改造抗体
此外,Fc工程化改造还有FcRn介导的抗体半衰期延长改造和增强与FcγRIIB的结合。
抗体Fc段与FcRn结合可以延长抗体在体内的循环半衰期,其机制是:FcRn以pH依赖的方式结合Fc段CH2-CH3,并清除内在IgG,将其重新返回循环。
FcγRIIB是人类和小鼠表达的唯一抑制性FcγR。对于直接靶向肿瘤的抗体,FcγRIIB的表达与抗体疗效降低有关。另一方面,FcγRIIB也可以正向调控激动性抗体的活性。因此,通过Fc工程化改造提高激动性抗癌抗体与FcγRIIB的亲和力也逐渐引起研究人员的兴趣。

参考:
doi: 10.1080/19420862.2022.2123299.

公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物:从基础到临床》的PDF格式电子书!


公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群,扫描下方小编二维码加入,入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。



*版权声明:本网站所转载的文章,均来自互联网,旨在传递更多信息。鉴于互联网的开放性和文章创作的复杂性,我们无法保证所转载的所有文章均已获得原作者的明确授权。如果您是原作者或拥有相关权益,请与我们联系,我们将立即删除未经授权的文章。本网站转载文章仅为方便读者查阅和了解相关信息,并不代表我们认同其观点和内容。读者应自行判断和鉴别转载文章的真实性、合法性和有效性。
AI+生命科学全产业链智能数据平台
综合评分:0

收藏

发表评论
评论区(0
    yl23455永利官网企业版
    50亿+条医药数据随时查
    7天免费试用
    体验产品
    摩熵数科开放平台

    最新报告

    更多
    • 摩熵咨询医药行业观察周报(2025.06.09-2025.06.15)
      2025-06-15
      26页
    • 摩熵咨询医药行业观察周报(2025.06.02-2025.06.08)
      2025-06-08
      24页
    • 摩熵咨询医药行业观察周报(2025.05.26-2025.06.01)
      2025-06-01
      21页
    • 2025年5月仿制药月报
      2025-05-31
      15页
    • 2025年5月全球在研新药月报
      2025-05-31
      32页
    AI应用帮助
    添加收藏
      新建收藏夹
      取消
      确认