坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis,NEC）是一种常见的新生儿急性危重症，主要病理特征为肠道过度炎症及组织坏死。据统计：2020年全球极低体重新生儿（低于1500 g）NEC发病率约7%，NEC的死亡率长期维持在30%甚至更高；对于需要立即手术的患者，NEC死亡率高达80%。NEC病因复杂，涉及遗传易感性、早产、不适当喂养等多因素。NEC的临床治疗，目前临床上主要是支持对症治疗，尚缺乏特异有效的治疗手段。研究表明：肠黏膜屏障功能障碍、菌群失调及肠道上皮炎症信号过度激活等在NEC的发生发展中起着重要作用。然而，NEC的确切发病机制尚待阐明。

NEC的标志性事件是肠道上皮细胞因缺氧和低温而发生的病理性死亡。这种细胞死亡破坏了肠道上皮屏障功能，促进肠道渗透性增加，导致肠道组织内形成正反馈的炎症通路。然而，肠上皮细胞死亡方式及其促进NEC发病的细胞及分子机制，尚缺乏系统性解析。团队利用高效液相色谱技术，发现临床新生儿外周血中胆汁酸受体FXR下游靶蛋白FGF19的水平与新生儿成熟度（孕龄和出生体重）呈负相关，与肠道炎症指标呈正相关，提示FXR活性与NEC发病之间存在潜在关联。组织免疫荧光结果显示：与健康对照相比，NEC患者的肠道上皮细胞（IEC）高表达FXR；菌群移植实验结果表明：NEC患者来源的肠道菌群可诱导乳鼠IEC过表达FXR，回补益生菌来源的短链脂肪酸可拮抗此现象。利用FXR条件性敲除小鼠（IEC特异性）及肠道特异性FXR激动剂/抑制剂等体内干预实验，证明FXR可诱导IEC发生铁死亡，释放氧化型脂质；后者通过抑制肠道微环境中ILC3分泌保护性IL-22，从而促进NEC发生。铁死亡调节因子ASCL4是FXR的直接靶基因。给予肠道FXR抑制剂、铁死亡抑制剂、ACSL4抑制剂等可显著缓解小鼠NEC疾病症状；并且NEC患者肠道中氧化型脂质的含量与疾病指标呈正相关。以上研究结果揭示了出生后肠道菌群-肠上皮细胞-ILC3之间的互作在肠道稳态建立中的重要性，解析了生命早期菌群失调导致肠道炎症发生的免疫学机制，为NEC的免疫干预提供了新策略。

周洁教授为论文独立通讯作者，团队博士生张玉鑫、董睿，博士后景宇超、何娟为共同第一作者；研究受到国自然杰出青年基金及国自然重点项目的资助。