HARMONi-A研究是首个比较了依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性nsq-NSCLC疗效的双盲、安慰剂对照、随机的III期研究。“依沃西单抗联合化疗”突破EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案。HARMONi-A研究也彰显了“中国学者+本土新药”组合的强劲实力，是国际学术界对国产首创双抗新药方案的认可。

EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。

经过近3年的多中心双盲、安慰剂对照、随机的III期研究，HARMONi-A研究呈现出令业界惊喜的结果。

截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS）（7.06个月vs 4.8个月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。

依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7%对69.7%）、6个月（55.4%对33.1%）和9个月（37.9%对18.3%）的无进展生存期率均高于单独化疗。

意向治疗人群（ITT）的无进展生存期

脑转移患者的无进展生存期

不伴有脑转移患者的无进展生存期

HARMONi-A方案的获益优势

OS生存曲线图

研究结果表明，HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异。两组的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。

HARMONi-A方案显著改善了EGFR-TKI经治后非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组分别有86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。依沃西单抗联合化疗显著改善了意向治疗人群的无进展生存期。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，无论是在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西联合化疗，均显著改善了无进展生存期。

2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。同时，依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期HARMONi研究已经在高效开展中，这项来自中国自主研发的创新方案有望改写全球EGFR-TKI耐药的EGFR突变nsq-NSCLC的治疗格局，彰显了中国学者在肿瘤免疫治疗临床研究领域的引领地位。

文：方文峰

来源：中山大学肿瘤防治中心