自然杀伤 (NK) 细胞因其改善癌症治疗的潜力而成为一种有前途的过继细胞治疗平台，并因此而备受关注。目前，NK 细胞的临床应用包括自体和同种异体 NK 细胞疗法。到目前为止，NK 细胞临床试验主要集中在血液病患者身上，但最近的临床前研究的有希望的数据有力地支持其在实体肿瘤中的评估。

哈佛医学院领导的研究团队在行业期刊Cells上发表了题为Building a Better Defense: Expanding and ImprovingNatural Killer Cells for Adoptive Cell Therapy（建立更好的防御：扩大和改善自然杀伤细胞以用于过继细胞疗法）的综述报告，这篇综述提供了一个关于NK细胞扩增方法的概述，强调了当前临床试验的前景和增强基于NK细胞的过继细胞疗法的关键进展，讨论了异体和自体 NK 细胞疗法的各自优势。

自然杀伤细胞 (NK 细胞) 是人体先天的第一道免疫防御，在肿瘤监视中发挥着重要作用。NK 细胞以直接且不依赖抗原的方式杀死病毒感染和恶性细胞，为免疫疗法开发提供了一个有吸引力的靶点。

一、自体 NK 细胞

在自体情况下，NK 细胞已在体内通过 IL-2 安全地扩增的输注。自然杀伤细胞是癌症治疗和其他免疫疾病的辅助疗法，利用人体的免疫细胞，即 T 细胞、NK 细胞和其他细胞。这些细胞自然存在于我们的体内，可用于直接或间接攻击癌细胞。

自 20 世纪 70 年代发现 NK 细胞群以来，这种免疫细胞谱系一直被用于抗癌治疗，因为它能够以 MHC-I 非限制性方式识别和杀死恶性细胞，而无需启动。

与 T 细胞相比，NK 细胞不需要事先由 MHC-I 分子进行抗原启动即可介导其杀伤能力，而是依赖于一种平衡状态，这种平衡状态可能受识别多种“缺失自我”标志物（缺失经典或非经典 MHC 标志物）或“诱导自我识别”标志物（诱导的异常自我标志物，例如病毒感染后产生）的影响。

使用 NK 细胞对抗血液系统恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，在临床前和临床研究中取得了令人鼓舞的结果。

例如，2024年7月NKGen Biotech对外宣布目前正在评估 SNK01，这是一种自体自然杀伤细胞疗法，最初是为肿瘤适应症开发的，用于治疗阿尔茨海默病 (AD)和帕金森病 (PD)。值得注意的是，FDA于 2024 年 4 月批准了 SNK01 治疗帕金森病的试验性新药 (IND) 申请。

自体 NK 细胞疗法最明显的好处包括：

1.由于患者免疫系统消除细胞的风险有限（并且无需引入基因修饰来解决免疫清除问题），因此可能延长疗效持续时间

2.重复给药的可能性和便利性

3.治疗无法或不宜进行免疫抑制预治疗的患者群体的可能性

4.公认的安全性，除了为患者提供明显的好处外，还意味着监管优势和降低风险

二、同种异体 NK 细胞

由于自体嵌合抗原受体 (CAR) T 淋巴细胞疗法在早期临床上取得成功，人们对过继细胞疗法治疗癌症的兴趣正在激增。

然而，使用 T 细胞和自体细胞产品的局限性显而易见，因为它们 (1) 需要数周时间才能生成，(2) 采用 1:1 供体-患者模型，(3) 价格昂贵，(4) 容易出现异质性和制造失败。

CAR T 细胞还与显著的毒性有关，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和长期血细胞减少症。

为了克服这些问题，人们正在探索将自然杀伤 (NK) 细胞作为同种异体细胞疗法的替代细胞来源。NK 细胞具有识别癌症、介导杀伤和通讯免疫功能的固有能力，并且不会诱发移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 

NK 细胞可从血液或脐带血中获得，也可从造血干细胞和祖细胞或诱导多能干细胞中获得，并可扩增和冷冻保存以供现成使用。

现货型 NK 细胞疗法导致当前同种异体 NK 细胞产品在临床试验中进行研究，并获得了令人鼓舞的初步结果。NK 细胞生物学和细胞工程的基础进展已导致新的转化策略，以阻止抑制、增强和扩大靶细胞识别、优化功能持久性并提供患者免疫隐身功能。

展望未来，一些利益相关者现在预计，人们对自体 NK 细胞疗法和异体 NK 细胞疗法的看法将更加平衡，这两种疗法不一定是竞争策略，而应被视为互补策略，每种疗法都有其独特的特点，适用于不同的情况，且患者群体大多不重叠。

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