随着年龄增长，个体干细胞储备会耗竭并引起组织再生与稳态维持能力下降，这也是机体衰老与衰老相关疾病的关键特征之一。然而，干细胞耗竭究竟是衰老的驱动因素还是伴随现象？外源性干细胞移植能否有效延缓衰老进程？这些仍是领域内亟待阐明的核心科学问题。此外，衰老微环境常具备持续的氧化应激、毒素和炎症等负面条件，因此人类干细胞在宿主该区域中的植入效率低下、功能性驻留时间短暂。加之移植带来的潜在致瘤风险共同制约了干细胞疗法应用于衰老干预领域。

6月13日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组联合首都医科大学宣武医院王思课题组及中国科学院动物研究所曲静课题组，在《细胞》（Cell）杂志发表研究论文，深入解析衰老调控机制，运用合成生物学方法对长寿基因通路进行重编程，成功构建了具有抗衰老、抗应激、抗恶性转化三重抗性的工程化人类抗衰型间充质祖细胞（SRC）。通过灵长类动物模型验证，研究发现SRC作为通用型细胞治疗载体，可显著延缓多器官衰老进程，为人类衰老干预提供了可定制的细胞治疗范式。

遗传改造升级细胞寿命引擎

2011年，研究团队基于第三代高容量腺病毒载体（HDAdV）的大片段同源重组平台，在人类多能干细胞中首次实现早衰致病基因的精准靶向矫正。该研究成功修复了基因突变细胞的病理表型，从概念上证明了通过基因线路遗传改造逆转人类细胞衰老时钟的可行性，为工程化长寿细胞的产生奠定了理论基础。

经过十多年的持续探索，团队系统解码了细胞衰老调控通路，通过HDAdV介导的合成生物学重编程，构建了抗衰型人间充质祖细胞（SRC）技术体系：

SRC1.0对抗氧化枢纽基因NRF2实施A245G精准编辑，促进NRF2转录因子核滞留、提升其转录激活效能，强化细胞内源性抗氧化防御网络，最终建立具备代谢高活力与基因组高稳态的增强型细胞；随后SRC2.0对长寿节点基因FOXO3进行双位点工程化改造（T757G/T943G），重构磷酸化信号时空调控网络，集成抗衰/抗逆/抗瘤性转化的三位一体功能模块，最终成功赋予该工程化祖细胞可移植的增强型功能特性。

▲图1. SRC2.0长寿基因遗传改造原理（图片来源：研究团队提供）

系统评估 SRC 综合抗衰效能

研究人员对SRC2.0进行了系统的抗衰表型分析。数据显示，FOXO3增强型SRC不仅展现出显著的抗衰老活性和强大的环境适应能力，还具有优异的安全性特征，使其能够有效抵抗苛刻的衰老微环境，同时规避细胞移植后的致瘤风险。

进而，研究人员选用生理状态相当于60~70岁健康人类的老年食蟹猴作为实验模型，开展了为期44周的SRC干预研究。通过静脉输注途径，研究以 2 × 10⁶个细胞/千克体重的剂量，每两周一次进行规律性SRC给药。监测数据表明，多次静脉注射SRC不会导致发热反应、免疫系统过度活化或体重减轻等不良事件。借助全面的组织病理学评估，研究排除了移植细胞的损伤性及致瘤风险，证实SRC移植在非人灵长类模型中具备优异的安全性与免疫耐受性。

随后，研究进一步全面评估了SRC对灵长类衰老模型的干预效果。研究团队从整体到局部，系统检测了10个主要生理系统、61种组织的多模态数据。深度分析结果表明，SRC细胞移植能够显著延缓猴多器官衰老进程，重建机体稳态平衡，主要表现为：

• 功能层面：提升老年灵长类动物的认知功能；

• 组织层面：改善多组织退行性病变（脑皮层萎缩、骨质疏松、纤维化、脂肪化、钙化等）；

• 细胞与分子层面：减少泛组织中衰老细胞的异常积累，抑制炎性细胞浸润，增加神经及生殖祖细胞数量，促进精子生成。降低衰老标志物的水平，减少促炎因子含量，增强基因组与表观基因组稳定性，改善氧化应激状态，并恢复蛋白质稳态；

• 基因表达层面：成功实现半数以上组织的衰老相关基因表达网络的系统性年轻化重构；并在单细胞维度逆转外周血细胞（33%）、海马（42%）、卵巢（45%）中的衰老相关基因表达，驱动这些系统中关键功能细胞恢复至更具活力的状态。基于机器学习的衰老时钟分析证实，未成熟神经元生物学年龄被逆转了6-7岁，而卵母细胞的生物学年龄则被逆转了5岁。

机制探究表明，SRC释放的外泌体在促进细胞年轻化、抑制慢性炎症以及维持基因组与表观基因组稳定性方面发挥了核心作用，为延缓系统性衰老的作用通路研究提供了全新的视角。

▲图2. SRC治疗有效恢复老年猴海马体在脑功能网络中的重要性（图片来源：研究团队提供）

临床转化潜力及价值

该研究突破了传统“单一疾病靶向治疗”的局限性。借助合成生物学策略，研究实现了多器官协同抗衰，有力证明了“设计生命对抗衰老”的可行性。研究首次证实，人类SRC能够跨越灵长类种属及个体间差异，系统性地延缓多器官衰老，展现出广泛的抗衰效能和卓越的安全性。

作为首个在灵长类中实现细胞抗衰的安全有效临床前方案，该研究为未来人类衰老干预临床试验提供了关键参考与技术框架。同时，所构建的跨物种衰老评估体系及可量化的多模态评价参数，为细胞治疗产品的抗衰效果评估树立了新标准。

该技术的出现，标志着可用于主动干预灵长类衰老的生物学工具的建立，为通用型细胞药物在衰老干预领域的应用提供了可能。

▲图3. SRC治疗延缓灵长类多器官衰老（图片来源：研究团队提供）

在应用场景拓展方面，SRC不仅有望延缓生理性衰老，还为神经退行性疾病、心血管疾病、骨关节炎和卵巢早衰等衰老相关疾病提供了潜在的细胞药物。展望未来，随着研究的深入和技术的迭代，SRC技术有望推动衰老干预从“被动应对”迈向“主动编程”的范式转变。该领域的持续创新或将重塑长寿医学的临床实践标准，为主动延长人类健康寿命开辟新路径。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学宣武医院雷敬辉副研究员、中国科学院动物研究所辛子娟特别研究助理、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、首都医科大学宣武医院宁太鑫博士研究生、首都医科大学宣武医院经瑛助理研究员、中国科学院生物物理研究所乔易成博士研究生为论文的并列第一作者。