编者按：

DPP-4抑制剂在2型糖尿病（T2DM）治疗中占据重要地位，为适应多元临床需求，持续优化升级，中国新一代高选择性DPP-4抑制剂森格列汀，凭借分子结构上的突破性创新，为实现更优质血糖控制奠定基础，展现出“Best-in-Class”的潜力。《国际糖尿病》特邀中山大学附属第一医院李延兵教授，对此进行详细介绍和解读，为优化T2DM治疗策略提供参考。

作为2型糖尿病（T2DM）治疗的重要组成部分，DPP-4抑制剂在疾病全程管理中扮演了怎样的角色？您如何评价其在临床治疗路径中的定位与价值？

李延兵教授：DPP-4抑制剂作为一种具有独特作用机制的口服降糖药，近年来在T2DM治疗中的地位日益巩固，已成为国际与国内指南一致推荐的标准治疗方案之一。2025美国糖尿病协会（ADA）指南^[1]在T2DM用药路径中，将DPP-4抑制剂作为实现维持体重/血糖目标的重要推荐药物。《中国糖尿病防治指南（2024版）》^[2]一如既往将DPP-4抑制剂纳入T2DM患者高血糖治疗路径，并作为二联治疗推荐。在《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》^[3]中，DPP-4抑制剂被推荐作为不合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭（HF）或慢性肾脏病（CKD）的老年T2DM患者单药治疗的首选方案。

从机制上来看，DPP-4抑制剂通过抑制体内DPP-4酶的活性，有效延长内源性GLP-1的半衰期，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而达到降低血糖的作用。这类药物自2009年在我国上市以来，已积累十余年的临床使用经验，在多个本土研究中显示，其可降低HbA_1c约0.4%~0.9%，且单药使用不增加低血糖发生风险，同时对体重影响中性，整体安全性优良^[2]。

在治疗策略层面，DPP-4抑制剂在早期联合治疗中也展现出“黄金搭档”的角色，包括与二甲双胍的二联治疗，以及与二甲双胍、SGLT2抑制剂的三联治疗。《基层医疗机构DPP-4抑制剂应用专家建议》明确指出，二甲双胍单药且经充分剂量调整治疗3个月后，血糖控制仍未达个体化目标患者，尤其是餐后血糖（PPG）控制不佳患者，可联合DPP-4抑制剂治疗^[4]。《成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案中国专家共识》^[5]表示，以二甲双胍+ DPP-4i+ SGLT2i为代表的口服降糖药（OAD）三联方案，覆盖糖尿病多重病理生理机制，且具有优化降糖、心肾获益及胰岛β细胞功能保护等作用，适用于多数T2DM患者。

因此，无论是作为单药使用的“安心能手”，还是联合治疗中的“关键拼图”，DPP-4抑制剂已成为T2DM综合管理的重要组成部分。

森格列汀作为我国自主研发的新一代高选择性DPP-4抑制剂，被认为是“Best-in-Class”的创新代表。那么相比其他DPP-4抑制剂，它在分子结构及靶点结合方面有哪些突破性的机制创新？

李延兵教授：森格列汀是一种在西格列汀基础上通过结构优化而获得的全新化学结构的DPP-4抑制剂，其分子设计在多个层面进行了创新，旨在提升药物的靶点亲和力与体内稳定性。

• 一方面，在酰胺键N原子邻位的C原子上引入甲基，不仅通过范德华力增强与DPP-4酶的结合亲和力，也因增加位阻而显著提升了酰胺键及整体分子的稳定性，为药物与靶点间更持久的作用提供结构基础。

  
  

• 另一方面，通过优化分子母核，去除三氮唑结构中的一个氮原子，重新分布分子内电荷，并与甲基引入所带来的位阻协同，诱导酰胺键翻转，使其羰基与氨基形成内源性氢键六元环结构，进一步稳定分子构象。

多重构效学优化的协同作用，使森格列汀可与DPP-4形成稳定的共晶结构，体现出更高的结合亲和力与更长的体内作用时间，为其在降糖治疗中的持续疗效奠定了坚实基础。而I期临床研究结果^[6]则充分验证了其分子结构优化的实际临床效应。

• 药代动力学（PK）数据显示，森格列汀口服吸收迅速，达峰时间短，半衰期长，可确保持久疗效。此外，结构优化还使森格列汀的肾脏排泄比例低，剂量低，使其在临床应用中更具优势。

• 药效学（PD）数据进一步证实了森格列汀的高效性。研究发现，森格列汀50 mg即可达到与西格列汀100 mg相当的DPP-4抑制效果，且药物分子活性更强。这表明森格列汀在降低剂量的同时，并未牺牲药物活性，反而实现了更好的治疗效果。

基于药物结构和作用机制上的突出优势，森格列汀在降糖疗效、安全性等方面是否已显示出差异化优势？能否结合相关研究进行说明？

李延兵教授：基于更强亲和力、更高稳定性以及代谢特征，森格列汀在疗效和安全性方面展现出了显著优势。截至2025年6月，中国市场上共有11种DPP-4抑制剂，而森格列汀凭借其卓越的临床表现，成为其中的佼佼者。

在关键III期研究^[7-8]中，森格列汀50 mg单药治疗24周，HbA_1c相比安慰剂降低0.72%；与二甲双胍联合治疗24周，HbA_1c相比安慰剂降低0.79%。单药治疗24周时，HbA_1c<7%的患者比例达到安慰剂组的3.5倍；联合二甲双胍治疗24周时，这一比例同样达到安慰剂组的3.5倍。这表明森格列汀不仅能有效降低HbA_1c水平，还能显著提高血糖控制达标率，为患者带来更稳定的血糖管理。

在安全性方面，森格列汀同样表现出色。其克服了既往DPP-4抑制剂常见的不良反应，如鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染等，具有更好的安全性和耐受性。这对于长期用药的患者来说尤为重要，良好的耐受性可以显著提高患者的治疗依从性。

此外，低血糖是糖尿病治疗中需要重点关注的问题。根据研究数据，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗，森格列汀在24周的治疗期间均未发生低血糖事件^[7-8]。这一结果表明，森格列汀在降糖的同时，能够有效避免低血糖风险，为患者提供更加安全可靠的治疗选择。