数十年来，多肽在新药研发的历程中始终占据重要地位。从早期的天然激素（如胰岛素和催产素/加压素）作为治疗药物直接应用。到20世纪60年代固相肽合成（SPPS）的突破性发展，肽合成领域经历了翻天覆地的变化。SPPS技术实现了高效、定制化的肽合成，为后续研究奠定了基础。1980年代，重组DNA技术进一步推动了大规生产，同时肽模拟物的开发也显著提升了药物稳定性。

进入21世纪后，化学修饰技术（如PEG化、脂化修饰和环化修饰）的引入，使肽类药物的稳定性、半衰期和生物利用度得到显著改善。现今，大环化肽、订书肽、细胞穿透肽和多种偶合肽如放射性标记环肽等复杂结构的多肽已成为研究热点，并成功催生了许多重磅药物的开发，如司美格鲁肽、替尔泊肽、卢泰拉、Pluvicto、MK-0616和口服IL-23受体拮抗剂等，这些都表明多肽从简单的天然产物转变到复杂的工程疗法，以满足不同的医疗需求。

偶联肽——如肽-药物偶联物（PDCs）、放射性标记肽（RDCs）或抗体-肽偶联物（APCs）——通过各种化学连接子将肽与功能基团连接而成。肽模拟物包括一个广泛的修饰肽类别，包含非天然氨基酸或结构约束；它们可以是线性的、大单环的或多环的。最后，分支肽或多抗原肽通过合成将多个肽臂连接到一个中心上，形成一种树状结构，提供增强的生物活性和稳定性，特别是在疫苗和诊断中特别有价值。

肽类药物可根据来源（天然、合成、重组）、功能（治疗、诊断、透膜、化妆品）或结构进行分类。其中，结构差异直接影响合成策略：

• 线性肽：通常通过SPPS技术合成，氨基酸逐个添加到树脂上；

• 环肽：需先通过SPPS组装成线性链，再通过酰胺键、二硫键、硫醚键、点击化学或环化代谢（RCM）等方法成环；

• 订书肽：通过RCM反应生成，可增强α-螺旋性和细胞渗透性；

• 偶联肽：（例如PDC、RDCs 、APCs）通过化学连接子修饰功能基团；

• 拟肽：包含非天然氨基酸或特殊结构约束的一类广泛的修饰肽，可以是线性的、大环的或多环的；

• 分支肽/多抗原肽：将多个肽臂连接到一个中心核心上合成，形成树状多肽结构，具有较强的生物活性和稳定性，更多适用于疫苗和诊断。

  
  

通常认为固相多肽合成（SPPS）在大多数应用中更高效，但液相多肽合成（LPPS）在特定情况下更具有优势。

在早期研发阶段，SPPS因其高偶联和纯化效率以及适合高通量组合和平行合成而脱颖而出。另一方面，LPPS在合成短肽或多肽片段方面具有优势。结合使用SPPS和LPPS可以发挥各自的优势，通常是最佳策略。

在生产阶段，SPPS更适合大规模GMP生产。因为它高度自动化并遵循标准化的且符合监管要求的规则（Fmoc/t-Boc）。

LPPS更适合于合成容易聚集在树脂上的疏水或难溶肽，或者偶联肽段。在某些情况下，相比于SPPS，LPPS还可以减少溶剂的使用。

总之，由于SPPS的可扩展性、自动化优势以及与高通量药物发现的兼容性，它仍然是大多数多肽疗法的首选方法，而LPPS在短肽和需要改善溶解性或片段偶联的特定场景中更具优势。

无论是使用固相（SPPS）还是液相（LPPS）方法进行多肽合成，由于使用了高危化学品、试剂和潜在的生物活性肽，因此需要采取严格的安全措施。为了保护人员免受化学、生物和物理风险的伤害，正确使用个人防护装备（PPE）至关重要。所有操作都应在通风橱中进行，通风橱中必须要有足够的通风率，有以防止有毒蒸汽的积聚。废物管理必须遵循明确的规定：有机溶剂、有毒试剂和多肽残基应分开存放，三氟乙酸（TFA）废物必须在处理前进行中和（例如使用碳酸氢盐）。用于试剂处理的针头和注射器应丢弃在防刺穿容器中。应急准备也至关重要——实验室必须配备溢油包、洗眼站、安全淋浴和急救用品。此外，还需要全面的安全培训和适当的文件记录，以始终确保对安全程序的认识和遵守。

设计工具（如AlphaFold和RoseTTAFold）正被用于预测多肽结构和相互作用，显著加快了早期发现的速度。同时，GPT-4和GANs等生成式人工智能模型可以设计出稳定性、结合亲和力和溶解性更高的新型肽序列，为合理多肽工程提供新的可能性。

自动化也在改变合成工作流。比如BMS和Merck这种大公司正在部署可实时自我优化的机器人SPPS系统，而云控制的合成器则允许远程监控和参数调整。连续流动多肽合成和微流体技术正在提高可扩展性、溶剂使用效率和可重复性，比如NanoTag Biotech这样的初创公司开创了基于芯片的合成技术，以实现快速、微型化生产。AI驱动的纯化和分析平台可以通过实现自动化合物表征进一步简化下游工作。

与此同时，新型化学策略层出不穷。使用工程连接酶和分选酶的酶促肽合成（EPS）为传统偶联提供了一种更环保、高选择性的替代方案。光激活化学（包括光裂解保护基团和UV/Vis触发反应）提供了时空控制，并减少了副产物的形成。这些技术都扩充了化学家构建复杂或敏感多肽结构的工具选择。

可持续性正成为现代多肽生产的核心焦点。机械化学（如球磨）等无溶剂方法以及离子液体和超临界CO₂等环保溶剂正在探索阶段，以减少对环境的影响。体外系统，包括核糖体展示、mRNA展示和无细胞蛋白合成（CFPS），能够以最小化浪费和高特异性按需求来生产肽。

质量控制和制剂的进步也在塑造这一领域。AI增强的质谱支持实时MS/MS分析和序列验证，而区块链技术在GMP生产中提供了安全的批次可追溯性。在制剂方面，基于AI的工具正在用于预测多肽降解途径，促进长效注射剂和口服制剂的开发。同时，纳米载体系统和多肽偶联药物（PDCs）正在设计用于精确的靶向药物递送。