丨猎药人俱乐部研究团队整理
近日，诺和诺德于2023年10月以高达13亿美元从KBP Biosciences（亨利医药）收购的新一代、口服小分子非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）ocedurenone正在进行的全球CLARION-CKD 3期临床试验未能达到其主要终点，估计将在2024年第二季度造成约57亿丹麦克朗（约8.16亿美元）的减值损失，并对预期营业利润增长产生约6个百分点的负面影响。
与花了“冤枉钱”的诺和诺德相比，诺华在该赛道则是顺风顺水，作为最先在IgA肾病领域全力布局的MNC，手握正在3期临床的IgA肾病候选药物iptacopan，去年6月，还花35亿美元买下了美国生物制药公司Chinook，获得该两条处于临床后期的两款核心IgA肾病新药。半年之后，诺华再一次对IgA肾病资产版图进行补全，宣布全资收购信瑞诺医药。获得了两款处于临床开发阶段的IgA肾病在研产品，一款是内皮素A（ETA）小分子拮抗剂Atrasentan，另一款是抗APRIL单抗Zigakibart。IgA肾病作为一种在临床上未被满足的疾病赛道，正受到巨头的青睐，除了诺华的重金下注，2024年4月，Vertex收购Alpine，获得用于IgA肾病的新药Povetacicept。本文将对IgA肾病赛道的研发格局进行梳理。
慢性肾病(CKD)，也被称为慢性肾衰竭，是指肾脏结构或功能异常且对健康有影响，持续时间超过3个月。CKD 患者肾小球滤过率下降,通常出现以下一种或多种肾损伤标志:白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学异常、影像学所见结构异常或肾移植病史。CKD 临床依据肾功能的受损程度，分为15期，用以评估疾病进展情况。CKD临床分期标准为肾小球滤过功能状态，与细分疾病和病因无关。CKD是全球常见慢性病,患者基数庞大。CKD 患者规模在全球所有慢性疾病中排列第三。根据华盛顿大学卫生计量与评估研究所(IHME)估算，2019 年全球约7亿 CKD 患者，为糖尿病患者数的约 1.5 倍，预计未来 10 年内仍将持续增长。中国 CKD 患者数量居全球首位，约1.25亿，占全球比例约18%。流行病学调查显示，中国成人CKD 患病率为10.8%，并预计会进一步增长，直至发达国家水平，主要原因为老龄人口数量增长、糖尿病及高血压等 CKD 风险因素疾病患病率升高。
免疫球蛋白 A 肾病(lgA 肾病)是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎,通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。lgA 肾病虽属罕见病，却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。患者最终会发展为肾衰竭或终末期肾脏疾病，在整个疾病过程中，多达 50%的患者需要进行透析或肾脏移植。lgA 肾病的致病因素多且相互交错、发病机制复杂，目前病理生理学层面最受认可的是“四重打击”假说，即遗传或环境因素导致 Gd-lgA1(人半乳糖缺乏lgA1)产生并积聚，免疫系统识 Gd-lgA 后产生相应的特异性抗体，形成致病性肾炎免疫复合物，肾炎免疫复合物沉积在肾小球系膜区，造成肾脏损伤，最终导致IgA 肾病。
IgA肾病具有明显的地域差异。根据艾昆纬发布的《慢性肾病白皮书》，一项基于多个国家肾活检样本的回顾性研究表明，IgA 肾病年发病率约为 2.5 每十万人口。IgA 肾病发病率具有显著的地域与人种相关性，东亚人种发病率远高于欧美。中国是世界上IgA肾病发病数最大的国家，在中国的PGD患者占到全世界的50%以上。而经批准的lgA肾病治疗方法稀缺，现存的可及药物主要为仿制药，并且可用药物包括降压药或为超适应症用药，针对IgA肾病的创新药稀缺。全身性类固醇和免疫抑制剂具有不良的副作用并且不适合患者长期使用。即使经过治疗，50%的lgA肾病患者仍将在30 年内发展成为终末期肾病。Nefecon作为是靶向肠道的黏膜免疫调节剂，是目前全球唯一对因治疗IgA肾病的药物，能减少50%肾功能下降，延缓超过10年进展至透析或肾移植。2023年下半年有望在中国获批，惠及广大中国lgA肾病患者。
根据弗若斯特沙利文测算，2025 年全球 lgA 肾病患者总数将达到近 980 万，其中包括230万中国患者。全球 lgA 肾病治疗药物市场预计将从 2020 年的 5.67 亿美元增至 2025 年的 11.96 亿美元，CAGR 达16.1%;中国的 lgA 肾病治疗药物市场预计也将从 2020 年的0.37 亿美元增至 2025 年的 1.09 亿美元，CAGR 达 24.6%。研究显示，美国人群中 lgA 肾病的年发病率达 21/100 万，亚洲人群中的发病率更高。
目前，对于IgA肾病的治疗大致可以分为两个步骤。首先是病因治疗，即阻止致病性IgA的产生。现在有多种药物可以达到这个目的，包括一些靶向药物（如靶向黏膜的布地奈德[Nefecon]）和免疫抑制剂；另外，还有一些正在研究中的药物，如调控B细胞和浆细胞的细胞因子。其次，是与其他肾小球疾病相似的延缓CKD进展的策略，包括充分的RAS阻断、血压控制、生活习惯的改变等。此外，还有一些新型药物，包括SGLT2抑制剂、内皮素受体拮抗剂和ARB的复合制剂（如经临床研究证实并已在国外上市的司帕生坦）；非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）已被证实在CKD中具有心肾保护作用，虽然尚无其针对IgA肾病的直接证据，但极具潜力。尽管患者群体规模庞大，但目前针对IgA肾病的获批药物仅两款，分别为云顶新耀/Calliditas的布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®）及TRAVERE公司的Sparsentan。布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®）的成功研发和获批上市，开启了lgA肾病对因治疗的新时代。布地奈德靶向缓释胶囊于2021年在美国获批上市，用于治疗具有疾病进展风险的成人IgA肾病患者，无论尿蛋白基线水平如何。NMPA也于2023年11月21日正式批准布地奈德靶向缓释胶囊用于治疗成人原发性lqA肾病，这也是国内第一款被批准用于lgA肾病治疗的药物。司帕生坦Sparsentan由Travere Therap.公司研发，2023年2月17日美国FDA加速批准。司帕生坦（Sparsentan）是一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），它作用于双靶标，具有降压作用。司帕生坦可以减少因疾病快速进展而发生的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者的蛋白尿，有效地降低了这类患者疾病进展的风险。此外，司帕生坦也被证明对局灶节段性肾小球硬化症患者的蛋白尿有一定的疗效，有助于改善患者的肾功能。全球已上市的IgA肾病创新药
截止目前，全球临床2期以上的IgA肾病创新药共26款，其中3期8款，2期16款，2/3期共2款。聚焦国内市场，云顶新耀License-in的耐赋康已经在去年于国内获批上市，是最先布局IgA肾病赛道的国内药企。荣昌生物的泰它西普治疗IgA肾病的美国的临床III期研究已于2022年11月开始开展，国内临床III期也正在准备。就在五一假期之前，恒瑞医药的1类新药SHR-2173注射液获得临床试验默示许可，适应症为IgA肾病。此外，国内研究进展领先的布局者还包括康诺亚、朗来科技、智康弘义等，均已进入临床2期。
全球在研IgA肾病创新药进展
5月9日，根据CDE，恒瑞医药的补体因子B抑制剂HRS-5965胶囊获批临床。拟用于治疗IgA肾病、特发性膜性肾病、C3肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病，以及补体参与介导的溶血性贫血（包括阵发性睡眠性血红蛋白尿[PNH]、非典型溶血性尿毒症综合征、冷凝集素病等）。HRS-5965胶囊可通过抑制补体系统的过度激活，来抑制补体系统介导的溶血。临床前显示该药物在补体介导的溶血模型中起到了显著的抑制作用，且安全性良好。截至目前，恒瑞已经为HRS-5965相关项目投入了超6千万元。且在更早的2023年3月，HRS-5965片也正式从临床前迈入临床试验。
SC0062是全球前三位进入临床的治疗慢性肾脏病的ETA受体小分子拮抗剂。SC0062针对慢性肾脏病进行了全新的分子设计，具有独特的ETA高选择性，目标在保证疗效的同时进一步提升药物安全性。临床前研究表明，SC0062具有良好的活性，能够有效改善急性肾损伤和慢性肾脏病模型的病理评分。在已完成的临床I期研究中，SC0062表现出良好的安全性和耐受性及药代动力学特征，同时未发现水钠潴留等副作用，有望成为潜在的Best-in-Class药物。SC0062目前正在开展一项针对伴有蛋白尿的慢性肾脏病的II期临床研究（2-SUCCEED），该项研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围探索、2队列（糖尿病肾病队列和IgA肾病队列）设计的临床研究，旨在评估SC0062胶囊在伴有蛋白尿的慢性肾脏病患者中的有效性和安全性，由浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心主任、中华医学会肾脏病学分会前主任委员陈江华教授担任主要研究者，并已在全国四十多家临床机构同步开展。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的RNA拮抗剂。IgA肾病局部补体激活，过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9生成，损伤肾小球，Cemdisiran针对补体途径的末端补体成分5 (C5)，阻断补体通路，以减轻对肾脏的损伤，减少蛋白尿。2期临床试验共有31位确诊原发性IgA肾病的成人入组，以2：1的比例随机分配于Cemdisiran或安慰剂组。结果显示，Cemdisiran治疗组患者，在32周时，相对于安慰剂组，Cemdisiran治疗组患者的24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）减少了37.4%。试验显示Cemdisiran有良好的耐受性，最常见的不良反应是注射部位反应和外周水肿。Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体。Sibeprenlimab通过阻断APRIL（增殖诱导配体），APRIL是一种重要的B细胞生长因子，介导B细胞的抗体生成以及类型转换。阻断APRIL后，可以有效阻止致病性IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）生成。Sibeprenlimab（VIS649）治疗IgA肾病的2期临床试验结果在权威杂志NEJM（《新英格兰》）上发布。用药12个月后，平均24小时尿蛋白肌酐比2mg/kg组相对基线减少了47.2%，4 mg/kg组减少了58.8%，8 mg/kg组减少了62.0%。并且，Sibeprenlimab也可以显著延缓肾功能的下降。12个月结束后，相较于安慰剂，Sibeprenlimab 4 mg组肾小球滤过率少下降7.6 ml/min/1.73 m2，8mg组少下降5.8 ml/min/1.73 m2。整体耐受性良好，Sibeprenlimab组没有严重不良事件发生，大多数不良事件为轻中度，主要不良反应为感染、头痛、高血压、腹泻、肌肉痉挛等。- 状态：未上市，已完成2期临床试验，3期临床试验正在招募患者。
阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂ERAs，与它作用类似的药还有Sparsentan，安立生坦。内皮素-1是人体自身分泌的一种强烈的缩血管活性物质，内皮素-1与内皮素A受体结合后，可能诱发广泛的病理生理学效应，包括：足细胞损伤和蛋白尿产生、系膜细胞损伤、增殖和纤维化、出球小动脉收缩和肾小球内压增加、肾小管间质损伤和萎缩、炎症产生、免疫激活导致的细胞外基质纤维化等。阿曲生坦是内皮素A受体的拮抗剂，通过阻断上述途径就有可能减少肾脏损伤，从而保护肾脏。- 临床试验结果：Affinity研究是阿曲生坦治疗IgA肾病、DSGS、糖尿病肾病和Alport综合征的II期临床试验，其中IgA肾病组有20人。在治疗6周时可减少38.1%的蛋白尿
；在治疗12周时可减少48.3%的蛋白尿；在治疗24周时可减少54.7%的蛋白尿安全性方面，截止数据公布时，患者对阿曲生坦的耐受性良好，尚未出现与治疗相关的严重不良反应。阿曲生坦的不良反应主要是液体潴留，表现为下肢水肿、体重增加；其他副作用包括低血压、贫血和肝损伤状态：未上市，已完成2期临床试验，3期临床正在开展。
资料来源：
长城—云顶新耀：肾病大单品顺利商业化，企业发展迈入快车道东海—荣昌生物：核心产品快速放量，新适应症加速推进免责声明
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2025-08-31
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