今天罗氏宣布其IL-6受体抗体Actemra（通用名tocilizumab）在一个叫做COVACTA的三期临床未能达到试验一级终点和主要二级终点。这个试验招募有严重肺炎需要住院的新冠患者，比较Actemra与安慰剂在标准疗法背景上对患者病情的影响，错过的一级终点是7级梯度严重程度分值。Actemra也未能改变4周死亡率这个关键二级终点，但似乎可以缩短住院时间。因为错过主要终点这个改善意义不大。此前Actemra已经在轻症新冠失败一个三期临床，再生元、赛诺菲的类似药物IL-6抗体Kevzara (通用名sarilumab)也在一个重症、危重新冠三期临床失败。
药源解析
因为Kevzara的前车之鉴今天Actemra的失败不能算是意外，现在IL-6基本可以被排除在新冠治疗的考虑之内。这次新冠感染来势凶猛，迫使学术界和制药界仓促应战。如同连环杀手突然同时袭击世界各地，警察需要在短时间内找出嫌犯。现场最显眼的有前科刑满释放人员就是IL-6，立即引起警方注意。不仅如此，我们已经有了两个针对IL-6通路的上市药物、即Actemra和Kevzara，可以立即逮捕IL-6。俗话说你手里拿个锤子看什么都像钉子，IL-6假说是当时最容易验证的疗法。人群中还有几个满身纹身的肌肉男、如IL-18，但并无现成药物。还有一个故事也在一定程度上加快了IL-6药物的使用，即CAR-T疗法开发早期曾发生以IL-6飙升为特征的严重细胞因子风暴。当时的主管医生Carl June因为女儿使用Actemra控制一种罕见细胞因子风暴疾病MAS所以决定标签外使用Actemra，结果小患者Emma一夜之间转危为安。这显然也是一个值得重复的成功。
中国因为疫情发生较早，所以Actemra首先在中国试验。因为当时情况混乱，控制患者病情比证明药物疗效重要得多、所以这个试验并非严格对照试验。但是貌似有效的结果令IL-6假说更加诱人，后来法国甚至公布Actemra大幅度降低死亡率、但这个试验和另一个引发HCQ洛阳纸贵的法国临床试验都存在执行缺陷。现在回头看IL-6只是和其它吃瓜群众一样都只是因为杀手比较血腥到现场看看热闹，当然早就有业内人士如罗氏前IO负责人指出新冠的IL-6水平和CAR-T不在一个数量级、不能混为一谈。
虽然高度特异的IL-6药物没有疗效，在其它冠状病毒感染治疗充满争议的广谱免疫抑制剂地塞米松却显著降低重症患者死亡率，虽然收益似乎主要来自70岁以下患者、在轻症患者似乎还有害。MS药物beta干扰素虽然应用不如抗病毒兄弟alpa干扰素广泛，但也在两个小型对照试验中显示加快早期患者转阴、降低恶化风险，是否能够上市使用有待观察。直接抗病毒药物瑞德西韦虽然没有降低死亡率但缩短住院时间，已经获得EUA在早期患者广泛使用。
无准备之仗本来就很难打，老药新用在新冠感染虽然大量尝试但只有地塞米松能算得上真正有效。无论一个突发疾病如何复杂，大家都本能地希望这是一个简单可控的疾病。新冠远不是一个与流感类似的肺炎，很多患者恢复几个月后仍有不同程度症状、很多器官尤其是心脏也受到不同程度损伤。到目前为止我们仍然不知道新冠到底怎么在少数人群产生如此严重后果，即使知道也不一定短时间内有应对手段，细菌引起的坏血症、其它ARDS几十年的努力仍然一无所获。针对宿主的广谱抗病毒药物已经引起顶级VC如ARCH的注意力，这可能是应对突发新型病毒感染的最佳策略。
2025-06-15
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