嗜睡症（Narcolepsy）是一种慢性神经系统疾病，其特征是无法调节正常的睡眠-觉醒周期，患者常表现出日间过度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痹和幻觉等症状。是由于下丘脑外侧的下丘脑分泌素/食欲素神经元的选择性丢失及其受体信号传导的中断导致人类和动物出现这种疾病症状，其严重影响了患者的生活质量，因此找到有效且安全的药物治疗非常重要。

促醒剂（如D-苯丙胺、莫达非尼、阿莫达非尼和哌甲酯）已广泛用于治疗 EDS，不同的促醒剂具有其独特的药理学特性（即转运体或受体结合、单胺释放和再摄取抑制能力）。莫达非尼（Modafinil）的活性主要依赖于多巴胺转运体(DAT)，并起到抑制多巴胺(DA)再摄取的作用。而索安非托（Solriamfetol）的促觉醒作用是通过选择性DA和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制来实现的。尽管这两种药物都可以提高患者的觉醒水平，但它们在药理作用和副作用方面存在差异。

2023年3月，日本的Noriaki Sakai和Seiji Nishino在《Neurotherapeutics》杂志上发表了一篇题为《Comparison of Solriamfetol and Modafinil on Arousal and Anxiety-Related Behaviors in Narcoleptic Mice》的论文。这篇文章通过使用嗜睡症小鼠模型来比较这两种药物在改善嗜睡症状和对焦虑相关行为的影响，从而为临床医生提供更多选择和信息，以优化嗜睡症的治疗。

为了研究索安非托和莫达非尼对嗜睡症的治疗效果及对焦虑水平的不同影响，研究人员使用了嗜睡症转基因模型小鼠（Orexin-tTA; TetO-DTA mice）,用于模拟人类发作性睡病中的日间过度嗜睡症状。两组小鼠分别接受索安非托和莫达非尼的处理，并在一段时间后对其觉醒效果和焦虑行为进行测试评估。同时在黑暗期和光照期分别进行测试，用于研究嗜睡症小鼠在不同时相使用药物治疗后的不同影响。

⚪两种化合物对运动活动的影响

为了研究两种化合物对嗜睡症小鼠运动活力的影响，研究人员在黑暗期和光照期分别给药小鼠后，对其运动活力以及核心体温进行了监测。研究结果表明，无论何时，莫达非尼都能以剂量依赖的方式引起小鼠运动活动增加(图1 ,2 b)，同时伴随核心体温(Tb)的升高。而索安非托对小鼠运动活力的增加不明显，但在光照期比在黑暗期增加得更多(图1,2 d)，且两个时相都降低了小鼠的核心体温。

图1 黑暗活跃期给药后9小时内的总运动活动量

b-d：野生型(WT)和嗜睡症(DTA)小鼠口服莫达非尼(b)和 solriamfetol (d)后9小时内的总运动活动量。

图2 光照静息期给药后9小时内的总运动活动量

b-d：野生型(WT)和嗜睡症(DTA)小鼠口服莫达非尼(b)和 solriamfetol (d)后9小时内的总运动活动量。

⚪两种化合物促进觉醒的效果比较

为了研究两种化合物对嗜睡症小鼠促觉醒效果的差异，研究人员在两个时相分别给药后，监测了小鼠处于清醒、REM状态的总时间。

研究结果显示索安非托和莫达非尼均可有效促进觉醒(且呈剂量依赖性)，表现为清醒时间增加，REM睡眠显著减少(图3,4 e-f)。NREM睡眠潜伏期显示，莫达非尼和索安非托都显著延长了小鼠的睡眠潜伏期(图3,4 g-h)，表现出了显著的清醒巩固作用。

图3 黑暗期莫达非尼和solriamfetol促醒效果的直接比较

e-f：比较了使用各个剂量的莫达非尼和solriamfetol治疗野生型WT(e)和嗜睡症DTA(f)小鼠后9小时期间处于清醒和REM状态的总时间；g-h：在野生型(WT)和嗜睡症(DTA)小鼠计算NREM睡眠潜伏期，即从施用莫达非尼（g）和solriamfetol（h）到第一次持续时间> 1分钟的NREM睡眠发作所经过的时间。

图4 光照期莫达非尼和solriamfetol促醒效果的直接比较

e-f：比较了使用各个剂量的莫达非尼和solriamfetol治疗野生型WT(e)和嗜睡症DTA(f)小鼠后9小时期间处于清醒和REM状态的总时间；g-h：在野生型(WT)和嗜睡症(DTA)小鼠计算NREM睡眠潜伏期，即从施用莫达非尼（g）和solriamfetol（h）到第一次持续时间> 1分钟的NREM睡眠发作所经过的时间。

⚪两种化合物对猝倒症状的治疗效果比较

为了研究两种化合物对嗜睡症(DTA)小鼠猝倒症状的治疗效果，研究人员在两个时相分别给药后统计了小鼠的DREM的总发作次数和总时间。结果显示：无论何时，所有剂量的索安非托和莫达非尼对DREM总发作次数和总时间均没有影响。即，两种化合物对猝倒症几乎没有影响。

图5 黑暗期DTA小鼠的抗猝倒作用

b、g：比较了DTA小鼠经安慰剂(VEH)和各个浓度的莫达非尼(b)和solriamfetol(g)9小时治疗后，处于DREM的总时间；d、i：分别显示了莫达非尼(d)和solriamfetol(i)治疗中DREM发作的平均长度和次数。

图6 光照期DTA小鼠的抗猝倒作用

b、g：比较了DTA小鼠经安慰剂(VEH)和各个浓度的莫达非尼(b)和solriamfetol(g)9小时治疗后，处于DREM的总时间；d、i：分别显示了莫达非尼(d)和solriamfetol(i)治疗中DREM发作的平均长度和次数。

⚪两种化合物对脑电图功率谱的影响比较

为了研究两种化合物治疗嗜睡症小鼠后，小鼠脑电功率谱的差异，研究人员在两个时相分别给药后，记录分析了小鼠的脑电功率谱。结果显示，索安非托在两个时期对DTA小鼠的EEG功率谱的影响都比莫达非尼小(图7,8)，尤其是在θ和β频率上，这可能部分反映了其独特的神经化学特性和非焦虑作用的特点。此外两种化合物在DTA小鼠中都观察到了β功率的降低。

同时这篇文章还关注了慢波活动(SWA)，由于这两种化合物都具有强大的促觉醒作用，在恢复性睡眠后，野生型(WT)小鼠的SWA均呈剂量依赖性增加(图7,8 e-f)。但DTA小鼠尽管其在黑暗期的SWA大幅下降，但在给药后，它们的SWA并没有显著增加(图7 e-f)，这可能是因为活跃期间持续的睡眠压力所导致的。

图7 黑暗期莫达非尼和solriamfetol对小鼠脑电图频谱曲线的影响

b、d：在DTA小鼠清醒状态下，将来自莫达非尼(b)和soriamfetol(d)治疗的数据标准化为WT小鼠的安慰剂治疗(虚线)；e、f：在NREM睡眠状态下分析WT和DTA小鼠在长时间清醒状态下使用莫达非尼 (e)和 solriamfetol (f)后慢波睡眠(SWA)的变化。

图8 光照期莫达非尼和solriamfetol对小鼠脑电图频谱曲线的影响

b、d：在DTA小鼠清醒状态下，将来自莫达非尼(b)和soriamfetol(d)治疗的数据标准化为WT小鼠的安慰剂治疗(虚线)；e、f：在NREM睡眠状态下分析WT和DTA小鼠在长时间清醒状态下使用莫达非尼 (e)和 solriamfetol (f)后慢波睡眠(SWA)的变化。

⚪两种化合物诱发焦虑样表型的比较

在高架十字迷宫中，莫达非尼显著减少了小鼠在开放臂中停留的时间(图9 a-b)，显示出更高的焦虑水平。DTA小鼠与WT小鼠相比，在安慰剂治疗后表现出了更多的焦虑行为（张开双臂的时间更短）(图9)，但会随着莫达非尼和索安非托治疗而恢复(图9 e)。因此，研究结果显示，高剂量的莫达非尼会产生焦虑行为，但等效促醒剂量的索安非托不会产生焦虑作用。

图9 莫达非尼和solriamfetol对焦虑相关行为的影响

a、d：安慰剂、莫达非尼和solriamfetol治疗后WT(a)和DTA(b)小鼠在探索高架十字迷宫期间的代表性轨迹；b、e：分析了每组WT(b)和DTA(e)小鼠在开臂中停留的时间

研究的讨论部分深入探讨了这些结果的潜在生物学机制。莫达非尼的作用机制主要通过提高多巴胺的释放来促进觉醒，但多巴胺系统的过度激活与焦虑、多动以及情绪不稳定等副作用相关。因此，莫达非尼在焦虑相关方面的副作用可能限制了其在某些患者中的长期使用。

相比之下，索安非托通过调节去甲肾上腺素和多巴胺系统，平衡了觉醒效果和情绪副作用。去甲肾上腺素在调节觉醒方面起重要作用，但其对焦虑情绪的影响较为温和，因此索安非托在维持觉醒的同时，焦虑副作用较少，这也与文献中的实验结果相符。这种差异可能为嗜睡症患者提供了更多的个性化治疗选择。例如，对于同时伴有焦虑症状的嗜睡症患者，索安非托可能是更合适的选择，而对于需要强效觉醒促进的患者，莫达非尼则更为有效。