靶向药对照实验：在结直肠癌模型中，GFH375口服给药的实验小鼠2周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解（≥30%肿瘤消退），同等日均剂量的RMC-9805【KRAS G12D (ON) 抑制剂】口服给药后实验小鼠呈现不同程度疾病进展。RMC-6236【Pan RAS (ON) 抑制剂】口服给药（25 mg/kg QD）的实验小鼠中1例达到部分缓解。

靶向药-化疗对照实验：在结直肠癌与胰腺癌模型中，GFH375口服给药的小鼠均在4周后观察到显著的肿瘤消退、多数（7/8）达到部分缓解；结直肠癌模型接受最大耐受剂量伊立替康腹腔给药、胰腺癌模型接受最大耐受剂量吉西他滨联用紫杉醇静脉注射的小鼠均呈现不同程度疾病进展，其中接受化疗的胰腺癌小鼠肿瘤生长较基线变化均超过200%。

此外，在多种胰腺癌和结直肠癌动物模型中，口服低剂量GFH375即呈现显著抑瘤活性，中等剂量及以上给药2周后呈现达到高比例的部分缓解；颅内肿瘤模型中也观察到显著抗肿瘤活性，提示对肿瘤脑转移病人的治疗潜力。

GFH375作为KRAS G12D (ON/OFF) 抑制剂，可实现对活化、非活化状态KRAS G12D蛋白的双重抑制。对活化状态的G12D蛋白，GFH375可直接抑制G12D-GTP结合体、并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑制G12D蛋白的GDP-GTP交换过程，以阻止靶蛋白转变为活化形式。

在体外对照实验中，GFH375对KRAS G12D突变细胞系展现的选择性与扩增抑制超越RMC-9805、MRTX1133【KRAS G12D (OFF)抑制剂】：GFH375在G12D突变型细胞系中的IC50数值低于海外同类产品，在其他常见KRAS突变型（G12C, G12V, G12S, G13D）和多数野生型细胞系中的IC50数值则数倍于RMC-9805；此外，GFH375还显示了对活化G12D蛋白-GTP结合体、RAS通路下游ERK和CRAF磷酸化的更强效抑制作用。

动物实验还显示口服GFH375并联用西妥昔单抗可达到显著的肿瘤缓解，整体抑瘤活性超过两种单药疗法：其中结直肠癌模型小鼠均达到完全缓解，胰腺癌模型小鼠均达到部分缓解，非小细胞肺癌模型小鼠均达到疾病稳定。此外，GFH375与avutometinib (RAF/MEK抑制剂)的联用动物实验，也在胰腺癌、肺癌模型中显示了超越GFH375单药的抑瘤活性。优秀的动物药效也为目前及后续单药及潜在联合疗法的临床试验体提供充分的机制支持。

关于KRAS G12D突变及GFH375