GFH276采用三元复合物（CypA-GFH276-RAS）作用机制，可抑制多数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白，包括肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此外，在多种KRAS突变或RTK（RAS通路上游蛋白）改变的细胞系中，GFH276均显示出有效的细胞生长抑制。

RAS通过激活MAPK等下游信号通路，参与调控细胞增殖、迁移及存活等重要生理过程。在KRAS突变细胞及肿瘤模型中，GFH276均显示对MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑制。

在携带多种KRAS突变（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌动物模型中，2-3周连续口服GFH276给药、剂量为0.3-3 mg/kg QD 即展现其剂量依赖式抑瘤活性；相较于同周期RMC-6236口服给药10 mg/kg QD的实验动物，GFH276口服给药1或3 mg/kg QD的实验动物即可实现同等或更大的肿瘤消退。

GFH276的起效剂量优势与其优越的药代动力学特征相关：GFH276的在动物体内的清除率显著低于RMC-6236，口服生物利用度则显著高于后者。此外，GFH276在激酶选择性和安全相关靶点测试中未显示对非目标靶点的活性，展现其良好的安全性及靶向特异性。

RTK重新激活可导致对KRAS抑制剂的适应性耐药出现；相较于第一代已上市KRAS抑制剂（SIIP结合式KRAS抑制剂)，细胞实验显示EGF介导的RTK重激活几乎不影响GFH276对胞内ERK1/2磷酸化的抑制活性，显示了GFH276对抗适应性耐药的机制优势。此外，在多种SIIP（switch II pocket）结合式KRAS抑制剂的获得性耐药细胞模型中，GFH276仍显示有效的抗肿瘤细胞活性，展现其克服SIIP结合式KRAS抑制剂耐药局限的治疗潜力。 

关于RAS蛋白及GFH276