对乙肝病毒（HBV）的探索一直是医学领域的重要课题之一。

目前，治疗乙型肝炎面临诸多挑战。治疗乙型肝炎的主要难题之一,是现有治疗方法虽能阻止病毒自我复制，但无法完全清除受感染细胞中的病毒，导致病毒在肝脏持续存在并维持慢性感染。

此外，乙型肝炎疫苗虽有效，但保持免疫力通常需接种加强针，且对已感染者无效，比如在发展中国家常见的母婴传播感染情况。在非洲和亚洲某些感染率较高地区，疫苗和治疗的可及性也极为有限。

近期，由纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）、威尔·康奈尔医学院和洛克菲勒大学领导的一项研究，成功回答了几十年来的一个难题——HBV是如何建立肝细胞感染的？

相关研究结果，于 2 月 20 日发表在《细胞》（Cell）上，题为《A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection》，这一突破为新治疗方法打开了大门。

这个项目，初始于作者团队对病毒染色体外观和功能有兴趣，最终带来了关于病毒感染如何在人类细胞中建立的意外发现。

大约六年前，在威尔康奈尔大学的一次会议上，同在该校任职的 Schwartz 博士与 David 博士偶然结识。

从表面看，他们的研究项目并无交集，Schwartz 博士研究乙型肝炎，而 David 博士的实验室专注于基因表达如何通过表观遗传学过程进行调节。

随后，David 博士了解到，像乙型肝炎这样的病毒，会劫持表观遗传机制，甚至利用人类 DNA 包装蛋白来调节自身活性，这引发了他的兴趣。

彼时，Prescott 博士作为三机构化学生物学博士课程的博士生，正准备在 MSK 斯隆凯特琳研究所的 David 实验室工作，他对病原体表观遗传调控的兴趣，使 David 博士认为 HBV 是其探索的理想模型系统。

自然状态下的 HBV DNA 呈松弛的环形（左图），而在感染过程中它通过与人类组蛋白结合，从而染色质化，形成微型染色体（右图）。

研究人员关注的核心谜团是一个关键的病毒基因，被编码为 X 的蛋白质。这种蛋白质，对 HBV 在宿主细胞中建立有效感染及其病毒基因表达至关重要，然而，X 基因本身却编码于病毒基因组中。

这就产生了一个经典的“先有鸡，还是先有蛋”的问题，几十年来一直困扰着科学家，即病毒如何产生足够的 X 蛋白，来驱动病毒基因表达并建立感染？

Prescott 博士补充道，编码蛋白 X 的基因被视为病毒的癌基因，因为蛋白 X 会降解宿主中参与 DNA 修复的蛋白质，这不仅能防止宿主沉默蛋白 X 的活性，还会使受感染细胞更易积累多年来的 DNA 错误，进而引发癌症发展。

为挖掘蛋白质 X 的奥秘，Prescott 博士面临诸多挑战，现有的工具无法揭示感染关键早期的情况。此时，David 实验室在 DNA 包装、读取和修饰方面的专业知识发挥了关键作用。

他们首次成功生成 HBV 微型染色体，利用自身能力将病毒 DNA 与人类组蛋白（一种包装和组织 DNA 的蛋白质）复合。

研究小组发现，为制造蛋白质 X，乙型肝炎病毒的 DNA 需组织成称为 “核小体” 的 DNA - 组蛋白复合物。核小体类似绳子上的珠子，绳子是病毒 DNA，珠子是宿主提供的组蛋白，DNA 缠绕其周围，核小体是染色质的组成部分，而染色质构成染色体。

该项目这部分利用了洛克菲勒大学 Risca 博士的专业知识，Risca 实验室研究基因组的 3D 结构以及 DNA 包装如何控制基因转录。

Risca 博士称：“传统观点认为，将基因的 DNA 包装到核小体中会阻止或减慢细胞读出该基因以制造功能性蛋白质（如蛋白质 X）的能力。但在像人类这样的复杂生物体和感染我们的病毒中，基因调控并非如此简单。核小体在 DNA 上的存在和定位对指导细胞机制转录某些基因至关重要。我们发现编码蛋白 X 的 HBV 基因就是这种情况，病毒基因组上核小体的存在对产生功能性蛋白 X 的 RNA 转录是必要的。”

这一发现为理解 X 基因如何被调节以及 HBV 感染如何建立提供了新思路，同时也带来了潜在治疗机会。研究人员认为，如果能破坏这些染色质结构的形成，就可能破坏病毒开始和维持感染的能力。

为此，团队测试了五种已知会损害染色质形成的小分子化合物，结果只有一种名为 CBL137 的抗癌候选药物阻断了肝细胞中蛋白质 X 的产生。

重要的是，它在极低浓度下即可发挥作用，比癌症临床试验参与者接受的剂量小很多倍，且使用剂量仅影响病毒，不影响人类细胞。

David 博士表示：“这让我们对开发治疗方法同时预防或限制副作用的可能性充满乐观。”

Schwartz 博士补充：“此外，如果这些结果经额外研究得到证实，我们认为该方法有望首次用于治疗慢性感染，可能代表一种潜在的治愈方法。” 研究人员还指出，CBL137 可能对靶向或研究其他染色质化 DNA 病毒（如疱疹病毒和瘤病毒）同样有用。

对于研究的下一步，研究人员表示，为推动团队研究开展潜在临床试验，接下来需研究 CBL137 在动物模型中的安全性和有效性，不过由于 HBV 可感染的物种范围狭窄，动物模型受到限制。

论文链接：

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3