为了探究Syt11表达与精神分裂症之间的潜在关联，作者分析了三个数据集中人类大脑组织的Syt11表达。这些数据集包括来自精神分裂症患者和健康对照组的死后大脑背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）的mRNA转录谱。作者的分析显示，精神分裂症患者的前额叶皮质组织中Syt11表达显著降低（图1a、b）。这一发现进一步通过qPCR和Western blot分析得到验证（图1c、d）。具体而言，约50%的精神分裂症患者血浆中Syt11表达明显降低。这些结果不仅将Syt11缺陷识别为精神分裂症发病的潜在风险因素，还将血浆Syt11定义为精神分裂症临床诊断的生物标志物。

进一步检测健康个体和精神分裂症患者在接受抗精神病治疗前后血浆样本中的Syt11表达，发现精神分裂症患者血浆中Syt11表达的降低在接受奥氮平、氟哌啶醇或利培酮治疗后得以恢复（图1e）。重要的是，Pearson相关性分析显示，抗精神病治疗后精神分裂症症状评分的总体变化与Syt11表达的变化呈正相关（图1h），表明在精神分裂症患者中纠正Syt11缺陷与抗精神病药物的治疗效果密切相关。总体而言，这些发现证明了Syt11缺陷与精神分裂症之间的密切关联。

为了探究SYT11缺陷在精神分裂症发病机制中的潜在作用，作者将AAV9-TH-Cre注射在syt11^f/f鼠VTA中，构建多巴胺能神经元特异性Syt11条件性敲除（cKO）小鼠。三箱社交互动测试发现Syt11-cKO小鼠与M1小鼠的嗅探时间减少，导致社交偏好指数降低，表明多巴胺能神经元中Syt11缺失会导致社交偏好受损。社交新奇测试进一步证实了多巴胺能神经元中缺乏Syt11时社交活动受损，并且社交退缩具有长期性。总体而言，这些结果表明，多巴胺能神经元中Syt11的缺失在介导精神分裂症发病机制中发挥重要作用。

作者旨在探究是否存在一个敏感的时间窗口，使得Syt11缺陷导致社交障碍。为解决这一问题，作者分别在青少年早期和成年期生成了多巴胺能神经元特异性的Syt11敲除。从P0开始的多巴胺能神经元特异性Syt11敲除（P0-cKO）小鼠在6-8周龄时的三箱社交互动测试中表现出与M1小鼠的嗅探时间减少以及社交指数降低（图2d-f）。对陌生M2小鼠的社交偏好减少（图2g-i）。这些发现表明，早期缺乏Syt11可以介导社交能力的受损。但是，Syt11成年cKO小鼠表现出正常的社交行为，提示在成年之前存在一个Syt11缺陷介导类精神分裂症社交障碍的敏感时间窗口。

作者进一步研究了VTA多巴胺能神经元中Syt11 cKO是否通过多巴胺过度传递导致社交障碍。VTA中多巴胺能神经元特异性敲除Syt11导致NAc中多巴胺释放增加（图2l）。

作者采用光遗传学方法特异性评估NAc中的多巴胺囊泡循环。与对照小鼠相比，Syt11-cKO小鼠NAc脑片中由488 nm激光刺激诱发的多巴胺释放的成对脉冲比率显著增加（图2m），验证了在缺乏Syt11的情况下，NAc中囊泡循环加速，从而导致多巴胺释放增加。

接下来，作者通过化学遗传学方法评估了mPFC中的多巴胺释放。与NAc中的结果类似（图2l），Syt11-cKO小鼠中CNO诱发的mPFC多巴胺释放高于对照小鼠（图2n）。这些结果验证了在多巴胺能神经元中缺乏Syt11时，多巴胺传递增加以及囊泡循环加速。

为了进一步确定模拟多巴胺过度释放的VTA多巴胺能神经元过度兴奋是否足以介导类精神分裂症的社交退缩行为，作者通过化学遗传学激活多巴胺能神经元（图3a）。单剂量的CNO显著减少了小鼠在三箱社交测试中与M1小鼠的嗅探时间（图3b, c）。同样，VTA多巴胺能神经元的化学遗传激活也导致表达hM3Dq的小鼠在社交新奇性测试中表现较差（图3e, f）。证实了多巴胺能神经元在早期发育中的过度活跃足以导致社交障碍。

作者进一步探讨了青少年早期多巴胺能神经元的过度兴奋是否会导致长期的社交障碍。为此，作者在出生后早期（P0）将AAV-TH-Cre和AAV-DIO-hM3Dq注射到VTA中。与对照小鼠相比，表达hM3Dq的小鼠在CNO处理后4-6周的三箱社交测试中与M1小鼠的嗅探时间显著减少（图3j-l）。社交新奇性测试中对陌生小鼠（M2）的社交偏好减少，社交接近性测试中与刺激小鼠的社交互动以及在家庭笼社交测试中与陌生入侵小鼠的社交互动表现出显著障碍（图3o, p）。这些发现表明，早期导致多巴胺过度传递的环境干扰足以引发持续的类精神分裂症行为。

鉴于NAc和mPFC是参与社交行为的主要多巴胺能神经元投射区域，作者利用光遗传学操控进一步确定了VTA多巴胺能神经元下游导致精神分裂症社交障碍的具体脑区。在mPFC中的多巴胺末梢进行脉冲光刺激显著减少了与入侵小鼠的社交互动（图4c）。在青少年小鼠中，类似的NAc光刺激未能诱导社交互动的可检测变化，这表明青少年期mPFC中的多巴胺释放增加，而不是NAc，介导了VTA多巴胺能神经元下游的社交退缩。

在mPFC脑片中局部应用强效D2受体激动剂喹吡罗有效降低了mPFC中D2受体阳性皮质神经元的活性（图4e）。在青少年小鼠中进行社交行为测试，通过立体定向注射将喹吡罗注入mPFC，通过激活突触后D2受体增强多巴胺传递（图4d）。喹吡罗减少了与M1小鼠的社交互动时间以及三箱社交测试中的社交偏好指数（图4f-h）。相反，在NAc中局部注入类似的喹吡罗（图4m, n）未能在三箱社交测试（图4o-q）、社交新奇性测试（图4r-t）和家庭笼社交测试（图4u）中诱导社交活动的损害。这些发现证实了青少年期mPFC中的多巴胺过度传递，而不是NAc，在介导类精神分裂症社交障碍中起核心作用。此外，青少年早期之前的多巴胺过度传递会导致mPFC皮质神经元长期的形态和功能可塑性变化（图5）。

为了深入了解Syt11 cKO小鼠中观察到的类精神分裂症行为变化的潜在机制，作者进行了全基因组RNA测序分析。总体而言，转录组测序分析为与Syt11缺陷和/或多巴胺过度传递相关的mPFC长期变化提供了遗传学见解。

氟哌啶醇主要通过拮抗D2受体并减少纹状体中升高的多巴胺（DA）传递来缓解阳性症状，作者推测，除了通过拮抗突触后D2受体发挥治疗作用外，氟哌啶醇可能还通过解除多巴胺能神经元中突触前/胞体D2受体的自身抑制，对阴性症状产生额外的致病效应（图6a）。系统性注射氟哌啶醇显著增强了mPFC中诱发的多巴胺释放（图6b），证实了该药物在体内诱导异常多巴胺释放的能力。

作者测试了通过局部输注临床药物氟哌啶醇至VTA是否会在青少年小鼠中诱导类精神分裂症的社交退缩（图6e）。与化学遗传操控一致，通过单次局部输注氟哌啶醇至VTA激活多巴胺能神经元，导致社交行为受损，包括在三箱社交测试中与M1小鼠的社交互动时间减少和社交偏好指数降低（图6f-h）。因此，系统性使用氟哌啶醇或其他靶向D2受体的抗精神病药物可能会无意中通过促进多巴胺能神经元的过度兴奋以及多巴胺释放的增加，加重与精神分裂症相关的症状。

作者提出在mPFC局部应用氟哌啶醇或其他D2受体拮抗剂可能是通过突触后途径纠正异常多巴胺传递，从而缓解阴性症状的有效方法。为了验证这一假设，作者在P42-P56期间将氟哌啶醇局部灌注到mPFC中，并监测其对Syt11 P0-cKO小鼠社交行为的影响（图7a）。单次将氟哌啶醇注入mPFC恢复了Syt11 P0-cKO小鼠与M1小鼠减少的社交互动以及降低的社交偏好指数（图7b, c）。此外，与接受生理盐水处理的Syt11 P0-cKO小鼠表现出的受损社交互动相比，接受氟哌啶醇处理的cKO小鼠在家庭笼社交测试中表现出的社交互动时间与对照小鼠无法区分（图7f）。因此，在青少年晚期（或年轻成年期）之前将D2受体拮抗剂局部应用于mPFC可以挽救类精神分裂症的社交障碍。

与mPFC中氟哌啶醇的作用类似，局部输送D2受体激动剂喹吡罗至VTA也在青少年Syt11 P0-cKO小鼠中显示出治疗效果（图7g）。为了进一步验证喹吡罗在VTA中的治疗效果，作者使用了由地佐环酮（MK-801）诱导的类精神分裂症小鼠模型。结果进一步证实了青少年晚期之前的多巴胺过度传递在精神分裂症发展中的作用，并提出了针对D2受体的治疗策略，用于临床治疗相关障碍。

作者已证明在青少年期对特定脑区的D2受体进行干预以纠正多巴胺传递，可以有效逆转精神分裂症中的社交障碍。为了研究这种治疗方法的长期效果，作者从P42到P49每隔一天在mPFC中重复局部应用氟哌啶醇。值得注意的是，作者在Syt11 P0-cKO小鼠中观察到社交行为的持续改善效果（图8a-h）。这些发现证实了在mPFC中局部应用D2受体拮抗剂抑制升高的多巴胺传递，可以实现社交障碍的完全且长期的恢复。此外，作者发现在青少年期将D2受体激动剂局部输注到VTA也能在Syt11 P0-cKO小鼠中产生长期的社交障碍改善效果（图8i）。

总之，作者确定了Syt11是精神分裂症的潜在风险因素，开发了一个用于系统性研究精神分裂症的小鼠模型。强调多巴胺过度传递是精神分裂症神经发育异常的共同上游触发因素。重要的是，本研究不仅为传统抗精神病药物在缓解阴性症状方面效果有限提供了合理的解释，还提出了两种针对D2受体的潜在治疗策略，用于精神分裂症的临床治疗。

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