一、集落刺激因子分类及应用领域数据

1. 骨髓抑制是癌症化疗的主要不良反应

化疗是国内广泛应用的肿瘤治疗基石疗法，但化疗有着“杀敌一千，自损八百”的毒副作用。中国抗癌协会肿瘤化疗临床专业委员会一项覆盖全国30个省级行政区，335家医院的9004例患者调研显示：骨髓抑制总体发生率为44.2%。

骨髓抑制主要表现为化疗导致的中性粒细胞减少（CIN）、化疗导致的血小板减少（CIT）和肿瘤相关贫血（CRA）。而在骨髓抑制中，中性粒细胞减少发生率达42.1%，其中3级及以上CIN占比达30.8%。

2. 中性粒细胞减少影响化疗周期及用药剂量，导致疗效降低

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良反应，是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。中性粒细胞减少性发热（FN）是最主要的临床并发症，可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低临床疗效；也可出现严重感染等并发症，甚至死亡。

中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染，甚至与死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量与既定周期，最终难以达到预期效果。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟。G-CSF通过不同机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞。使用G-CSF后，外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）曲线呈双峰形，第１峰是G-CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第２峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致。另外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在调节中性粒细胞的稳态和生成中也起着重要作用。

3. G-CSF可预防和治疗中性粒细胞减少

根据指南推荐，G-CSF的应用可以分为一级预防、二级预防和治疗性应用。

一级预防：指在首次接受化疗时预防性使用升白针，主要针对接受高FN风险化疗方案的患者，以及接受FN中危化疗方案并有额外风险因素的患者。

二级预防：指在后续化疗周期中，根据既往化疗后FN或剂量限制性中性粒细胞减少症的发生情况，预防性应用G-CSF。在上一次化疗中发生FN的患者，在下次化疗时再次发生FN的风险高达50%~60%，而预防性使用升白针大约可降低50%再发生FN的风险。

治疗性应用：指的是对已经出现中性粒细胞减少的患者，使用升白针进行治疗。目前，只推荐曾预防性使用短效升白针的患者和伴有感染风险的患者在发生中性粒细胞减少后使用升白针治疗。

4. G-CFS可促进中性粒细胞生长

G-CFS是一种由内皮细胞、巨噬细胞以及其他一些免疫细胞产生的糖蛋白，含174个氨基酸，分子量为19.6kDa，G-CFS与细胞上的G-CFS受体结合，通过激活下游信号通路如丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化；同时动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周血，增强中性粒细胞发挥粘附、游走、吞噬、杀菌等功能。

G-CFS主要作用在于：

（1）支持粒系造血干细胞的生存，刺激分化为成熟的中性粒细胞。

（2）促进骨髓释放出中性粒细胞，增强中性粒细胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，进而有利于其消灭细菌。

目前G-CFS已经广泛用于各种原因导致的FN，特别是放化疗后的FN。

5. G-CFS可分为rhG-CFS、PEG-rhG-CSF和rhGM-CSF

G-CFS根据其作用分子、目标细胞主要可分为粒细胞集落刺激因子与粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF） ，粒细胞刺激因子包括rhG-CFS和PEG-rhG-CSF。

rhG-CFS：是G-CSF通过生物工程技术人工合成的人源化制剂，在体内的清除途径共有4种：肾小球滤过（约占60%~73%）、蛋白酶代谢（约占20%）、受体介导的清除（中性粒细胞绝对计数ANC＞109/L时）和抗药抗体的清除，从而导致rhG-CSF半衰期较短（仅3.5小时左右），不足以维持有效的EC50，因此需要频繁注射给药（至少每天给药1次），血药浓度波动大，难以取得足够理想的临床治疗效果。

PEG-rhG-CSF：是rhG-CSF经聚乙二醇修饰后得到的长效制剂。聚乙二醇的修饰有效改善了药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征。PEG-rhG-CSF的相对分子量由19.6KD增加至40KD，减少了肾小管滤过；PEG的修饰增加了分子柔顺性并形成壳结构，避免蛋白酶代谢，减少了巨噬细胞的吞噬。因此，PEG的修饰使得药物清除率得到降低，半衰期延长至48~60小时。

rhGM-CSF：是由含有高效表达人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因的大肠杆菌经发酵、分离和高度纯化后冻干制成，不同于G-CFS，它特别促进嗜中性粒细胞的增殖与成熟。

二、集落刺激因子药物市场竞争格局分析

1. G-CFS整体市场

G-CFS市场达百亿， PEG-rhG-CSF成为主流。

G-CFS市场主要为PEG-rhG-CSF 和rhG-CSF，整体市场规模由2015年28.41亿元增长至2023年97.90亿元，年复合增长率达16.72%，市场规模增长了近3.5倍。2022年集落刺激因子市场达到峰值，销售额为103.15亿元，在2023年略有降低。

PEG-rhG-CSF因优势明显，市场持续扩容，销售额由2015年0.62亿元增长至2023年68.19亿元，市场份额由2.18%增长至69.65%， rhG-CSF虽然市场占有率持续下降，但销售额却基本稳定。

2. rhG-CSF

rhG-CSF市场趋于饱和，因适应症广泛及价格优势未被完全取代。

rhG-CFS最早是由美国安进联合日本麒麟公司研发，又名非格司亭，于1991年获FDA批准上市，用于放化疗治疗导致的中性粒细胞减少症。1993年首个rhG-CSF进口产品进入国内，随后被近25家企业仿制上市，竞争激烈。

因为rhG-CFS临床适应症更为广泛，且价格较低，因此rhG-CFS并未被PEG-rhG-CSF完全取代，还保持着30亿左右的市场销售额。齐鲁制药是国内rhG-CSF龙头企业，占据最大的市场份额，2023年销售额为10.67亿元，占据37.02%的市场。随后的是协和麒麟、特宝生物与九源基因，分别占据13.95%、8.59%和7.46%的市场。

3. PEG-rhG-CSF

（1）PEG-rhG-CSF解决了rhG-CSF半衰期短问题，提高了疗效，目前已有7个产品上市

2002年安进将非格司亭N-末端氨基酸和单一线性20kD PEG连接获得首个长效升白针培非格司亭，解决了非格司亭半衰期短、需要每天注射的问题，使用更便捷，同时提高疗效。

2011年我国第一个PEG-rhG-CSF产品，石药百克的津优力获批上市，填补了国内此类产品的空白。目前我国已有7款PEG-rhG-CSF获批上市，其中津优力、新瑞白、申力达、久立均属于一代PEG-rhG-CSF。

恒瑞制药的硫培非格司亭、亿一生物的艾贝格司亭α 、厦门特宝的拓培非格司亭分别对原研基础上进行改构升级，长效升白针市场格局进一步扩大。

（2）一代PEG-rhG-CSF医保放量红利已基本释放

2011年PEG-rhG-CSF上市后，因还处于市场教育阶段，且产品未进入医保，价格高昂，市场规模并不大。2017年PEG-rhG-CSF进入国家医保目录，产品开始快速放量。

2021年一代PEG-rhG-CSF销售额为49.94亿元， 2017年至2021年年复合增长率达49.93% ，2021年后因医保放量红利已被释放，市场规模略微下降。石药百克与齐鲁制药产品因上市时间较早，二者平分秋色，分别占据51.47%与46.21%的市场，随着山东新时代与双鹭药业产品上市，将对目前的市场格局带来一定冲击。

（3）津优力各级医院市场分析（以哈尔滨市为例）

据yl23455永利官网药物流向数据显示，以哈尔滨市为例，津优力2023年各季度销售量和销售额如下图；

津优力2023年销售额TOP3医院（哈尔滨市为例）分别为哈尔滨医科大学附属第三医院、哈尔滨医科大学附属第六医院、哈尔滨市第一医院。

据yl23455永利官网药物流向数据显示，以哈尔滨市为例，津优力2023年销售市场主要分布在三级医院，其中三季度销售额均来自三级医院，其余各季度二级医院销售额占比不足1%。

（4）一代PEG-rhG-CSF在2023年价格均出现一定程度下降，有望实现二次放量

一代PEG-rhG-CSF随着上市厂家数的增多，开始迎来降价期，在2022年广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购与2023年京津冀“3+N”联盟药品两次地方集采中价格降至600多元/支，齐鲁制药、新时代药业、石药百克因上市时间较早，已经占据集采名额，后续上市的双鹭药业则面临更加严峻的进院挑战。同时一代PEG-rhG-CSF有望因降价实现二次放量。

（5）硫培非格司亭解决一代PEG与G-CSF受体结合不稳定问题，2023年销售额突破20亿元

硫培非格司亭是我国首个自主研发的长效升白针，于2018年获批上市。硫培非格司亭整体结构与一代长效升白药类似，但是研发人员在G-CSF的N端引入一个巯基，通过迈克尔加成反应，将一个19kDa的直链PEG连接到G-CSF上。通过该技术的改进，产物修饰效率更高，纯度也显著提高，很好地解决了第一代PEG与G-CSF受体结合不稳定的问题。

硫培非格司亭上市价格为6800元/支，在2019年为进入医保，降价至3680元/支，至2024年挂网中位价进一步下降至2547.78元/支，但相较于一代PEG-rhG-CSF 价格还是相对较高。硫培非格司亭自上市以来销售额持续上涨，2019-2023年年复合增长率为56.37%，2023年销售额达到20.57亿元。

（6）特宝生物与复星医药携手助力拓培非格司亭放量

拓培非格司亭是由特宝生物研发，在2023年获批上市，同年进入医保目录。拓培非格司亭是具有全新结构的长效升白制剂，由分子量为40 kD 的Y型聚乙二醇（PEG）和rhG-CFS结合而成的全新一代PEG-rhG-CFS。

40 kD PEG是拓培非格司亭作为新一代长效G-CSF的标志性特点。与20 kD PEG相比，40 kD PEG结构中具有更多的环氧乙烷单元，体积更大，流动性更强，因此当PEG分子在药物外周形成保护结构时，能够为rhG-CSF提供更全面的保护。与此同时，拓培非格司亭还具有独特的支链结构，进一步增加了PEG分子对rhG-CSF的保护，使药物不易被酶解或清除，稳定性更强，升白作用更温和。

拓培非格司亭在2023年销售额为40.67万元，特宝生物已将拓培非格司亭在中国大陆的独家推广销售权力授权给复星医药，获得7300万元的首付款和里程碑付款，复星强大的商业化能力有助于拓培非格司亭的快速放量。

（7）艾贝格司亭α是首个Fc融合型G-CFS，疗效优，安全性高

艾贝格司亭α（亿立舒）是由亿一生物研发，在2023年获批上市。不同于其他PEG-rhG-CSF，其在氨基末端含有G-CSF，在羧基末端含有人Fc融合蛋白，每个Fc片段接合了两个G-CSF分子，对下游信号通路激活更强。而在PEG-G-CSF结构中，只有一个G-CSF分子，而且还可能被PEG包裹住活性官能簇，降低升白效果。在生产成本上，艾贝格司亭α生产环节更少，显著低于PEG-G-CSF。

艾贝格司亭α是迄今唯一一个与原研短效和原研长效进行过头对头III期研究，并均获得了非劣结果的长效G-CSF，目前也已在美国和欧洲获批上市。

艾贝格司亭α在2023年年底成功加入医保，医保价格为2388元/支，略低于恒瑞医药硫培非格司亭。2023年销售额为946.13万元，作为首个Fc融合型G-CFS，具有不错的有效性和出色的安全性，有望成功放量。

三、集落刺激因子药物市场趋势分析

1. 预计未来几年PEG-rhG-CSF市场格局将处于相对稳定状态

目前在研PEG-rhG-CSF中仅九源基因与泰康生物（迈威生物全资子公司）产品处于申请上市阶段，其余健能隆医药、科兴生物、奥赛康药业等产品均处于研发早期，距离上市尚有一段时间。同时，齐鲁制药、新时代药业、石药百克产品已纳入地方集采名单，后续上市产品将面临更加严峻的进院挑战。因此未来几年PEG-rhG-CSF市场竞争格局将处于相对稳定状态。

2. rhG-CSF在生殖领域的研发是未来的一个方向

研究表明，子宫内膜过薄会导致妊娠率降低，适当的子宫内膜厚度和形态对妊娠至关重要，临床上常用的治疗薄型子宫内膜的常规方法包括大剂量雌激素、低剂量阿司匹林和中药等。

rhG-CSF是除以上规范治疗方法外近年来兴起的治疗方案。薄型子宫内膜患者应用G-CSF有效性的基础研究和临床证据主要有：基础研究证实宫腔灌注rhG-CSF可影响子宫内膜血管重塑、改善子宫内膜血流和厚度。rhG-CSF可提升子宫内膜中血管内皮生长因子的表达量，可增加整合素ayβ3和白血病抑制因子表达，亦可通过对滋养层和蜕膜局部的免疫调节促进母胎界面的免疫耐受。

而针对体外受精－胚胎移植或单精子卵胞浆内注射的薄型子宫内膜患者，无论是新鲜胚胎移植还是冻融胚胎移植，采用rhG-CSF宫腔灌注可增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜下血流状况，提高临床妊娠率。对于RSA的患者，采用宫腔灌注rhG-CSF也可改善子宫内膜容受性，降低流产率。

但在生殖领域还存在对rhG-CSF临床用药新进展、药物作用机理、用法和副作用等不甚了解。由于部分证据质量等级较低、意见冲突、甚至缺乏，本共识存在一些不足和缺陷。进一步探索rhG-CSF的最佳适用人群、给药方案、剂量、用药起始点、终点及长期安全性，通过多中心的临床观察和临床数据分析，继续完善用药机理、指征、临床可能存在的药物不良反应和注意事项等是未来rhG-CSF研发的一个重要方向。

3. 曲拉西利可显著减少血液毒性，同时减少G-CFS使用率

曲拉西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6抑制剂，具有骨髓保护和潜在的抗肿瘤效果。2021年2月，曲拉西利在美国首次获得批准。2022年7月，由国家药品监督管理局（NMPA） 批准在国内上市。获批适应症为：适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

曲拉西利在晚期小细胞肺癌已完成三项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（G1T28-02、G1T28-03、G1T28-05），三项临床研究的汇总分析显示，曲拉西利对于1线、2/3线化疗的广泛期SCLC患者，均可显著降低血液学毒性。此外，显著降低了G-CSF使用、红细胞输注以及EPO的使用。

以上内容均来自摩熵咨询｛集落刺激因子药物市场研究专题报告｝，如需查看或下载完整版报告，可点击！

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