在自然界中，只有20种氨基酸用于合成亿万种不同的蛋白质，发挥着丰富多彩的生物学功能。

自上世纪90年代以来，大分子（特别是抗体及蛋白类）药物在制药领域崭露头角并逐渐成为占据半壁江山的药物形式。

然而，天然氨基酸携带的功能基团种类有限，无法满足药物研究中对蛋白质结构和功能的更高需求。

而非天然氨基酸（non-natural Amino Acids；nnAA）通过化学（或生物）合成的方法引入酮基、醛基、叠氮、炔基、烯基、酰胺基、硝基、磷酸根、磺酸根等多样性功能基团，并可进行多种修饰反应，如：点击化学、光化学、糖基化等反应，从而进一步拓展了所合成蛋白质的功能。

Enlaza创立于2020年底，核心技术基于UCSF王磊教授团队在共价蛋白质药物领域的研究成果。“Enlaza”源自西班牙语单词enlazar，意为连接（link），寓意通过共价键技术连接药物与靶点。而War-Lock平台是利用药物配体上存在亲电基团（通常被称作Warhead，弹头），与靶点上的亲核基团发生共价反应，产生较为稳固的共价键型配体-受体复合物，达到锁定（Lock）的效果，从而进一步提高药效及选择性。

而传统的抗原和抗体结合是基于抗原决定簇（表位）与抗体超变区（CDR）分子间的结构互补性与亲和性，通过静电引力、范德华力、氢键和疏水作用力等非共价键相互作用实现的，是一种可逆的动态结合。

具体而言，War-Lock平台在抗体的CDR区引入非天然氨基酸（如FSY）。当War-Lock在血液循环中未结合时，它处于潜伏状态，不发生反应。只有当它与特定靶点结合时，其化学反应才会被激活，迅速在药物和靶点之间形成共价键。

FSY（fluorosulfate-L-tyrosine）、FSK（fluorosulfate-L-lysine）是一类氟硫酸盐修饰的非天然氨基酸，通过SuFEx（Sulfur fluoride exchange）反应，可以选择性的与反应半径内的赖氨酸（Lys）、组氨酸（His）和酪氨酸（Tyr）发生反应（图1A），从而形成共价结合。而FSY与FSK的区别在于两者的反应半径不同（图1B）。

图1. FSY/FSK作用机制示意图

与传统的点击化学类似，SuFEx反应是一种简单、水和氧气友好的反应，几乎无需纯化即可获得高产率产品。而基于此开发的药物被归为共价蛋白药物的近距离反应疗法（Proximity-Enabled Reactive Therapeutics；PERx）。

然而共价结合药物仍面临相当多的挑战，特别是毒性问题。强共价药物发生毒性事件后，很难进行洗脱。因此，即使药物在血液循环中检测不到，数日内它仍然可能与靶标结合，并可能引发不良事件 (AE)。

Ambrx由美国Scripps研究所的Peter Schultz教授等人在2003年创立，是全球首个掌握原核和真核非天然氨基酸定点插入表达系统的公司。利用其专有的蛋白质表达系统平台ReCODE和EuCODE，能够将非天然氨基酸整合到哺乳动物和细菌细胞中的蛋白质中（图2A），再将合成的含非天然氨基酸的重组蛋白质或抗体与有效载荷（如AS269）进行位点特异性结合得到定点偶联的ADC产品（图2B）。

ARX788（Her2-ADC）选择的非天然氨基酸是乙酰苯丙氨酸（pAF），pAF上的酮基可与有效载荷AS269上的羟胺基团形成肟键，发生特异性位点的偶联，产生均质的ADC。

2024年1月，强生以20亿美元的总价收购了Ambrx。