来源：感染在线InfectionOnline
脓毒症是最常见的危重症，2023年中国最新脓毒症流行病学研究显示，2017-2019年发生的6,178,318例死亡中，有13.1%为脓毒症相关死亡，其中28.4%发生在住院期间[1]。尽管近年来制定了规范治疗的临床指南，加上器官功能支持技术的进步，但脓毒症的病死率仍保持在25%以上。
血小板减少是脓毒症严重程度和死亡风险的独立预测指标，研究显示脓毒症伴随血小板减少患者预后更差，血小板减少患者ICU死亡风险增加1.99倍[2]。重组人血小板生成素（rhTPO）与内源性TPO高度一致，被多个指南和共识推荐用于脓毒症相关的血小板减少症。血管内皮屏障功能的丧失是脓毒症发病机制的核心环节，细菌与内皮细胞的粘附是脓毒症宿主机制功能障碍的关键启动因子，与宿主全身炎症和凝血反应有关。近日，上海市第一人民医院急诊危重病科王瑞兰教授、谢云教授及其团队进一步通过临床研究和动物实验分析了rhTPO对于脓毒症引起的内皮细胞损伤的影响并初步探索了rhTPO改善内皮损伤的机制[4]，为rhTPO改善患者预后提供重要依据。
临床研究部分：这项观察性研究回顾了2019年1月1日至2022年12月31日入住上海市第一人民医院重症监护室的脓毒症患者（根据脓毒症3.0诊断）的数据。根据是否接受rhTPO，将患者分为对照组和rhTPO组（rhTPO 15,000U/d皮下注射，当血小板计数恢复时（即血小板计数≥100×109/L或血小板计数增加≥50×109/L持续3天时）停药。收集患者的基础信息、临床治疗数据、预后和生存状态，以及炎症因子和血管内皮损伤功能指标。主要监测指标为治疗第7天的内皮细胞特异性分子（ESM-1）、人肝素结合蛋白（HBP）和CD31水平与第1天的比较；次要监测指标为治疗第7天的白细胞介素（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、血管外肺水指数（EVLW）、血小板计数、抗凝血酶III（ATIII）、纤维蛋白原和国际标准化比值（INR）与第1天相比的变化情况。
动物研究部分：采用腹腔注射脂多糖（LPS）建立小鼠脓毒症模型。将小鼠随机分为四组（每组6只）：NS（生理盐水）、脂多糖（LPS）（小鼠腹膜内注射LPS 50mg/kg用于模型建立）、LPS+rhTPO和LPS+rhTPO+LY294002（LY294002可特异性抑制PI3K并抑制PI3K/Akt信号通路）。通过酶联免疫吸附测定法测定小鼠的血浆指标，包括血管性血友病因子（vWF）、IL-6、TNF-α和血管内皮生长因子（VEGF）。
临床研究部分：共有84例患者被纳入研究，26例患者接受rhTPO治疗（rhTPO组），58例患者未接受rhTPO治疗（对照组）。
ESM-1是一种细胞粘附分子，在内皮细胞表面常规表达，直接反映内皮损伤的程度。治疗7天后，与第1天相比，rhTPO组的ESM-1下降幅度比对照组更大（38.6 vs.23pg/mL，P=0.008）。
HBP可以调节血管内皮细胞的功能，影响其通透性和炎症反应。与对照组相比，rhTPO组的HBP也显著降低（59.6 vs.2.4pg/mL，P<0.001）。
图1. Day1至Day7脓毒症的内皮损伤标志物变化情况
IL-6水平反映了内皮细胞功能障碍，TNF-α可直接导致内皮损伤，并与内皮损伤的严重程度显著相关。与第1天相比，rhTPO组的炎症标志物IL-6和TNF-α的降低比对照组更为显著（46.0 vs.31.2pg/mL；P<0.001；17.2 vs.0.0pg/mL，P=0.010）。尽管两组EVLW没有统计学差异，但rhTPO组的EVLW改善率更高（61.5% vs.55.2%）。
图2. Day1至Day7脓毒症炎症标志物变化情况
上述结果显示使用rhTPO的患者在第7天与未使用rhTPO的患者相比，ESM-1、HBP、IL-6和TNF-α均显著降低。因此，通过临床研究推测rhTPO可能在改善内皮细胞损伤方面发挥作用。
基于临床研究的发现，rhTPO可显著减低炎症因子水平，而磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt途径有助于介导炎症、细胞凋亡和其他病理生理过程中的信号，且PI3K/Akt信号通路调节的下游信号分子的激活在体内外调节免疫反应和炎症因子释放中起着关键作用，对维持体内环境的平衡至关重要，这与脓毒症的发展密切相关。因而近年来调节PI3K/Akt通路分子的表达成为治疗脓毒症的研究热点。所以本研究也初步探索了PI3K/Akt是否参与血小板生成素（TPO）对脓毒症内皮细胞损伤的调节。
研究结果显示：与LPS组小鼠相比，LPS+rhTPO处理的小鼠的内皮细胞损伤因子显著更低：vWF（P=0.003）、VEGF（P=0.002）、IL-6（P<0.001）和TNF-α（P=0.001)。通过LY294002抑制PI3K/Akt通路发现内皮细胞损伤因子vWF（P=0.012）、VEGF（P=0.001）、IL-6（P<0.001）和TNF-α（P=0.001）显著升高。
图3. rhTPO治疗后内皮细胞损伤的研究，ELISA法检测小鼠血浆中各种内皮细胞损伤因子
因此，动物研究证明如果PI3K/Akt通路受到抑制，即使使用rhTPO治疗，内皮细胞损伤因子vWF、VEGF、IL-6和TNF-α也会显著升高。在脓毒症的内皮细胞损伤中，TPO可能通过与Mpl结合激活PI3K/Akt途径来保护内皮细胞。
该研究发现rhTPO在治疗脓毒症中可以调节炎症介质的释放，降低炎症反应，降低反映内皮损伤的炎症因子IL-6和TNF-α水平，降低脓毒症死亡率。这一发现为寻找治疗脓毒症的新靶点提供了理论基础，rhTPO可能通过PI3K/Akt途径调节脓毒症内皮细胞损伤。
我国脓毒症发病率和病死率高，疾病负担重。血小板具有止血、免疫和保护血管内皮屏障的作用，血小板减少是脓毒症严重程度和死亡风险的独立预测指标，积极关注并纠正血小板减少有助于及时跟进疾病进展，改善患者预后。
[1]. 刘峰宇,李想,孙同文.《中华急诊医学杂志》2023年第32卷第10期. [2]. Menard CE, et al. Crit Care Med. 2019 Apr;47(4):558-565. [3]. ZhangJ, et al. Front Pharmacol. 2020;11:940 [4]. Yun Xie, Ruilan Wang, et al. Journal of Intensive Medicine.2024,4(3):384-392.
2025-06-15
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