AI驱动的药物研发又一新成果

晶泰科技 AI 药物研发平台助力智擎生技制药（PharmaEngine, Inc.）研发的 PE-0260，是一种口服、可穿透血脑屏障、高选择性的 PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶 5）抑制剂，能够通过 MTA 协同结合模式与 PRMT5 结合，形成稳定的三元复合物。该机制实现了对 PRMT5 的选择性抑制，特异性杀伤 MTAP 缺失型肿瘤细胞，而对于正常 MTAP 野生型细胞没有影响。相较于第一代非选择性 PRMT5 抑制剂，这种靶向结合策略显著提升了治疗窗口。目前，智擎生技已完成PE-0260 IND 申报准备工作，计划于 2025 年下半年进入临床开发阶段。

近期，智擎生技于2025 AACR 年会首度披露其项目核心临床前研发数据，本文将深入解析该研究的研发流程及取得的优异成果。

 项目背景：针对MTAP

缺失型肿瘤的未满足临床需求

PRMT5 已被确认为甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因纯合缺失癌症的合成致死靶点。MTAP 在甲硫氨酸补救途径中起核心作用，其缺失会导致甲基硫腺苷（MTA）的积累，而 MTA 可部分抑制 PRMT5 活性。在 MTAP 缺陷型肿瘤细胞中，PRMT5 的表达和活性成为细胞增殖的必要条件，这使得 PRMT5 成为治疗此类癌症极具吸引力的合成致死靶点^[1-3]。

MTAP 纯合缺失在人类癌症中的发生率为10%~15%，其中非小细胞肺癌（NSCLC）、间皮瘤、胰腺癌、GBM、头颈癌、食管癌和膀胱癌等瘤种的缺失频率尤为显著，现有疗法效果有限。传统 PRMT5 抑制剂缺乏选择性，亟需开发高效低毒的新药。

图 1

A. MTAP 缺失细胞中积累的 MTA 会 降低 PRMT5 活性，并减少 PRMT5 底物的 SDMA 修饰。

B. 人类癌症中 MTAP 缺失的频率（数据来自 TCGA 泛癌症图谱，*Cortes-Ciriano 等，Cancer Discov. 2023）。

C. PE-0260 通过 MTA 协同结合机制作用于 PRMT5，可在 MTAP 缺失的癌细胞中实现更强的抑制选择性。

PE-0260的发现

当前该靶点竞争异常激烈，确保分子设计的新颖性成为了关键所在。本项目中，晶泰科技在分子设计领域展现出了卓越的实力。依托晶泰科技自主研发的人工智能药物研发平台 ID4Inno^TM，通过整合三大核心技术模块以及智擎生技和晶泰科技在药物开发以及项目管理上的丰富经验实现创新突破：

具体而言，在优化XFEP计算模型的过程中，项目初期没有相关分子的共晶结构披露，晶泰科技通过计算平台进行建模，并利用Xpose进行构象优化，成功构建了可用的复合物基础模型。值得注意的是，初始FEP计算结果显示预测值与实验数据的相关性系数R²仅为0.44，通过实施结构化数据增强策略及多目标优化算法，并结合晶泰计算专家的经验，对关键参数（如溶剂、关键氨基酸构象、力场及小分子电性等）进行系统优化，最终实现模型预测精度显著提升，R²提升至0.71，从而有效确保了后续合成分子库的活性筛选基准。

在分子设计方面，晶泰科技借助自研的XMolGen AI分子生成平台，高效探索广阔的化学空间，成功生成了百万级别的新分子库。随后，通过分子对接打分以及类药性质过滤筛选，精心挑选出 5000多个化合物。紧接着，利用晶泰的物理计算模型和强大的XFF算力平台对这些化合物进行计算评估。同时结合双方研发团队专家的丰富经验，进一步推荐约 300 个候选分子。借助晶泰科技的自动化合成平台，迅速完成这些候选分子的合成工作。最终成功发现了超过10类具有新颖骨架的化合物系列。其中，有四个先导化合物（Lead）系列表现尤为突出，其代表分子不仅结构新颖，与已公开的临床化合物在结构上存在显著差异（如图2C所示），还具备高活性和高选择性的特点。

图 2

A. 智擎生技先导分子与 PRMT5-MTA 复合物冷冻电镜结构。

B. 四个不同骨架化合物系列中，通过自由能微扰法（FEP）计算的先导化合物 ddG 值与实验 ddG 值（通过抗增殖细胞实验 IC50 值转换）对比。

C. PEI 先导化合物与已公开结构的临床阶段 PRMT5-MTA 抑制剂（文献4-6）的结构相似性分析。

结构决定性质，四个不同 Lead 骨架系列的代表分子在活性、代谢稳定性及药代动力学特性方面均展现出显著优势。其中 PE-0260 综合特性最为突出，具体表现为：

对比其他处于临床阶段的药物（MRTX1719、AMG193、TNG462），PE-0260 不仅结构新颖，而且在综合性质上展现出同类最优的效果，具备进一步的开发潜力。

表 1

PEI 先导化合物与临床阶段其他 MTA 协同型 PRMT5 抑制剂的体外 ADME 性质及小鼠 PK 性质对比。

PE-0260卓越的临床前数据

在 HCT116 MTAP 缺失型与野生型细胞系中进行的细胞增殖选择性测试结果表明，PE-0260 相比于其他处于临床阶段的 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，展现出更高的选择性（> 200倍，图 3A）。PE-260 的 HCT116 MTAP 野生型 IC50 与缺失型 IC80 比值最大，表明其在体内具有更宽的治疗窗口（图 3B）。

图3

A. 在 HCT116 MTAP 缺失型与野生型细胞系中进行的 10 天 CTG 细胞活力结果对比。

B. PE-0260 及三个临床阶段化合物在 HCT116 MTAP 野生型细胞系中的 IC50 与缺失型细胞系中的 IC80 比值对比。

在初步的 MTAP 缺失的泛肿瘤的细胞增殖活性筛选测试中，PE-0260 较 AMG193表现出更强的抑制活性（图 4A）。在更大规模的肿瘤细胞系筛选中，对于多种 MTAP 缺失的肿瘤细胞系表现出强大的肿瘤抑制活性，而对于 MTAP 野生型肿瘤细胞系保持良好选择性（图 4B）。

图 4

A. 在 MTAP 缺失的肿瘤细胞系中进行 5 天细胞增殖活性测试，PE-0260 与 AMG193 头对头数据对比。

B. PE-0260 对于多种肿瘤类型细胞系 10 天的细胞增殖抑制活性，实心圆点代表 MTAP 缺失型细胞系，空心圆点代表 MTAP 野生型细胞系。

PE-0260 优异的体外活性及 PK 性质可以转化为优异的体内药效。在 MTAP 缺失的 LU99 CDX 小鼠体内药效模型中，PE-0260 可以剂量依赖地抑制肿瘤生长。PE-0260 在低至 10 mg/kg，即可显著抑制肿瘤生长，优于 MRTX1719。在 25 mg/kg，每日一次给药 21 天，可以实现肿瘤消退，且停止给药后 14 天，肿瘤体积仍持续缩小（图 5A）。其他 3 个 Lead 系列的代表分子在 LU99 体内药效模型中，也表现出优异的抗肿瘤活性（图 5B）。

图 5

A. PE-0260 和 MRTX1719 在 LU99 CDX 小鼠模型中的抗肿瘤活性。

B. 其他 PEI 先导化合物在 LU99 CDX 小鼠模型中的抗肿瘤活性。肿瘤消退定义为肿瘤体积较初始值减少超过30%。

在 MTAP 缺失的 Mia Paca-2 CDX 模型中，50 mg/kg 的 AMG193 仅能部分抑制肿瘤的生长。与相同剂量的 AMG 193 相比，PE-0260 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性及更显著的肿瘤生长抑制作用（图 6A）。从瘤内的 PD biomarker SDMA 水平来看，PE-0260 给药组呈现剂量依赖性的 SDMA 水平降低，且实验数据 variation 更小（图 6B）。

 图 6

A. PE-0260 和 AMG193 在 Mia Paca-2 CDX 模型中的抗肿瘤活性。

B. 对末次给药后 4 小时采集的肿瘤样本通过 Western blot 进行 SDMA 含量检测结果。

潜在的差异化优势：

优异的脑通透性及联用潜力

在 GBM 中，MTAP 缺失的比例高达 40%，并且这部分肿瘤病人没有很好的治疗效果，MRTX1719 及 TNG462 脑通透性均比较差，难以用于脑部肿瘤的治疗。PE-0260 具有优异的脑通透性，在 LN-18 小鼠原位模型中，PE-0260 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并有效抑制了肿瘤生长。在 25 mg/kg，每日一次（QD）剂量组中，末次给药后肿瘤信号维持最低水平长达 7 天（图 7A）。生物发光强度（BLI）成像显示，第 23 天时 8 只动物中的 7 只，BLI 显著降低；研究结束时确认两例完全缓解（图 7B）。

图 7

A. PE-0260 在 LN-18 胶质母细胞瘤（GBM）原位小鼠模型中的抗肿瘤活性。

B. LN-18 原位小鼠的生物发光强度（BLI）成像结果。

PE-0260 具有优异的 ADME 及 PK 性质，并且没有 CYP 抑制问题，适合与不同机制的药物联用，从而最大化靶点的治疗潜力。PEP07 是智擎生技一款处于临床阶段的 CHK1 抑制剂，同样具有脑通透性。在 Mia Paca2 CDX 小鼠模型中，PE-0260 与 PEP07 联合用药，可以达到更强的肿瘤抑制效果，与单药组相比显示出良好的协同效应，且通过动物体重监测显示联合用药耐受性良好（图 8A）。在 LN-18 原位小鼠 CDX 模型中，生物发光信号显示，联合应用 PE-0260 和 PEP07，可以有效控制肿瘤生长（图 8B)。

图 8

A. Mia Paca2 CDX 小鼠模型，PE-0260 和 PEP07 以单药或联合用药方式给药的抗肿瘤活性。

B. LN-18 原位 CDX 小鼠模型，PE-0260 和 PEP07以单药或联合用药方式给药的抗肿瘤活性及生物发光强度（BLI）成像结果。

结语

借助晶泰科技的 AI 药物发现平台以及智擎生技在药物开发上的丰富经验，双方专家深度合作，并成功开发出具有突破性治疗潜力的 PRMT5 抑制剂 PE-0260。双方团队采用 AI以及计算化学驱动的理性药物设计策略，通过探索更广阔的化学空间，以及 AI 辅助的分子评估系统，针对活性、选择性、成药性、可开发性和其他因素进行筛选，经过多轮迭代优化，PE-0260 展现出显著的差异化优势，被提名作为临床前候选化合物（PCC）。PE-0260 在更低的剂量下在多个动物模型，特别是小鼠 GBM 原位模型中，展示了强大的体内疗效，不仅作为单药治疗显示出良好的效果，还展现出与其他疗法联合使用的广阔潜力。

此外，该化合物在 MTAP-WT 细胞系中表现出优异的选择性，降低药物-药物相互作用（DDI）风险，同时具有良好的药代动力学（DMPK）性质，有望成为同类最优 MTA 协同的 PRMT5 抑制剂。智擎生技目前已完成 PE-0260 的 IND 申报准备工作，拟于 2025 年下半年启动临床研究。

参考文献

1. N. Stopa et al, Cell. Mol. Life Sci., 2015, 72, 2041

2. H. Kim et al, Cell Stress, 2020, 4(8), 199

3. K. J. Mavrakis et al, Science., 2016, 351(6278), 1208

4. Engstrom LD, et al, Cancer Discovery 2023, 13(11), 2412.

5. Rodon J, et al, AACR-NCI-EORTC 2023, abstract PR006

6. Cottrell K, et al, ACS Fall Meeting 2023, Abstract 3900386.

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