2025年8月19日，B. Braun Medical Inc.因两款无菌注射液（乳酸林格氏注射液USP 1000mL、0.9%氯化钠注射液USP 1000mL）容器内存在颗粒物启动全美召回，尽管暂未报告不良事件，但该事件再次印证：静脉用无菌注射液的颗粒物污染可能引发肺栓塞、器官损伤甚至死亡。

对于直接进入人体循环系统的药品，颗粒物防控需贯穿生产全生命周期。本文将结合行业案例及相关数据，逐步拆解各环节防控技术的应用。

一、颗粒物污染的风险与来源

无菌注射液中的颗粒物按来源可分为外源污染与内源污染，其危害程度与颗粒粒径直接相关。据2024年FDA数据显示，直径5-10μm的颗粒可堵塞毛细血管，直径＞20μm的颗粒引发血管栓塞的概率高达32%。从近年行业案例看，核心风险点集中于以下场景：

1. 外源污染

案例1：2024年费森尤斯注射液召回事件

费森尤斯因0.9%氯化钠注射液中检出纤维颗粒（粒径8-15μm），在欧洲召回3个批次产品。调查显示，污染源于洁净室人员穿戴的无菌服纤维脱落，因传统无菌服采用聚酯纤维，经10次灭菌后纤维脱落率达0.5粒/m3，而此次涉事车间未及时更换超过使用周期的无菌服。

案例2：2023年华兰生物注射用水污染事件

华兰生物某批次注射用水中检出金属颗粒（粒径12-20μm），溯源发现是纯化水系统中不锈钢管道焊接处腐蚀脱落，因未定期进行管道内窥镜检测导致污染。

2. 内源污染

案例：2022年辉瑞维生素C注射液沉淀事件

辉瑞某批次维生素C注射液在储存期间析出晶体颗粒（粒径25-30μm），原因是原料维生素C纯度仅99.9%（含微量杂质钙盐），且配制时pH值控制偏差（未达到规定的5.0-7.0），导致杂质与维生素C结合生成不溶性沉淀。

FDA 2024年《药品召回年度报告》显示，颗粒物污染是无菌注射液召回的第二大原因，占比达18%，仅次于微生物污染。其中，外源污染占比62%（环境40%、人员15%、设备7%），内源污染占比38%（原料22%、生产工艺16%）。

二、原料端防控

原料纯度是颗粒物防控的“第一道关卡”。PDA于2023年发布行业报告显示，采用高精度纯化技术与全链条溯源系统，可使原料相关的颗粒物污染率降低90%以上。

1. 原料纯化：

超临界流体萃取（SFE）技术：对于氯化钠、乳酸钠等电解质原料，传统结晶工艺仅能去除粒径＞5μm的杂质，而SFE技术利用CO₂超临界状态（温度31.1℃、压力7.38MPa）的高溶解性，可将杂质粒径控制在＜1μm。例如，科伦药业采用SFE技术生产注射用氯化钠后，原料中粒径＞1μm的杂质占比从0.5%降至0.001%，后续注射液颗粒物检出率下降85%。

多级膜分离系统：注射用水（USP标准）需满足“无可见颗粒、TOC＜50ppb”要求。费森尤斯采用“微滤（0.22μm）+反渗透（RO）+电去离子（EDI）”联用系统，其中微滤膜可截留99.99%的悬浮颗粒，RO膜去除98%以上的离子，EDI进一步将TOC降至20ppb以下。该系统应用后，其注射用水颗粒物污染事件从2021年的4起降至2024年的0起。

2. 原料溯源

区块链溯源：辉瑞在2023年上线原料区块链系统，每批原料附带唯一“数字身份证”，记录生产厂家、纯化工艺参数（如SFE萃取压力、温度）、激光粒度仪检测数据（粒径分布、杂质占比）。该系统使原料追溯时间从48小时缩短至10分钟，2024年成功拦截2批粒径超标的氯化钠原料。

近红外光谱（NIRS）在线检测：中国生物制药在原料入库环节采用NIRS技术，实时扫描原料的粒径分布，若检测到粒径＞5μm的颗粒占比超0.01%，系统自动触发拒收。2024年该技术共拒收不合格原料12批，避免了潜在污染风险。

三、生产环境防控

无菌注射液生产需在ISO 8级（静态）-ISO 5级（动态）洁净环境中进行，环境相关的颗粒物污染率需控制在＜0.1粒/ml（。当前主流科技手段聚焦于“空气净化”与“人员/设备隔离”。

1. 空气净化

二级过滤系统：无菌生产核心区域（如灌装间）采用“HEPA（0.3μm，过滤效率99.97%）+ULPA（0.12μm，过滤效率99.999%）”组合，确保进入区域的空气中，粒径＞0.5μm的颗粒浓度＜1粒/升（ISO 5级标准）。例如，赛多利斯为某药厂设计的洁净室系统，运行1年后检测显示，灌装间空气颗粒浓度稳定在0.3粒/升，远低于标准限值。

层流技术：灌装工位上方采用垂直层流（风速0.45m/s±20%），使空气单向流动，防止悬浮颗粒沉降至药液表面。B. Braun在2025年召回事件后，将所有注射液生产车间的层流风速从0.35m/s提升至0.45m/s，并增加层流监测频率（从每日1次增至每2小时1次），后续3个月未检出环境相关颗粒物。

2. 人员与设备隔离

隔离器技术：无菌操作隔离器（ISO 5级）可实现“人机完全隔离”，人员在隔离器外操作，通过手套箱进行药液配制与灌装。罗氏制药采用赛多利斯Isolator系统后，人员相关的颗粒物污染率从0.8%降至0.05%。该系统还配备在线颗粒计数器，实时监测隔离器内颗粒浓度，超标时自动报警。

无菌服与手部消毒：3M推出的无菌服采用“超细聚丙烯纤维+导电丝”材质，经20次灭菌后纤维脱落率仅0.05粒/平方米，远低于传统聚酯无菌服（0.5粒/平方米）。同时，手部消毒采用“75%乙醇+过氧化氢”双步消毒法，可杀灭99.99%的微生物，同时避免消毒残留颗粒。

四、生产过程防控

生产过程是颗粒物污染的“高发区”，搅拌、灌装、灭菌等环节均可能产生颗粒。通过工艺优化与在线监测技术，可将过程污染率控制在＜0.03%。

1. 药液配制

低剪切搅拌系统：传统搅拌桨转速过高（＞500rpm）易导致药液湍流，产生气泡并带入空气颗粒。GE医疗推出的低剪切搅拌系统（转速200-300rpm），采用螺旋桨式桨叶，使药液平稳混合，气泡产生量减少90%。

实时pH与温度控制：维生素C、抗生素等药液对pH值敏感，偏差可能导致杂质析出。博世包装技术的在线pH监测系统（精度±0.01），可实时调节药液pH值，确保稳定在规定范围（如维生素C注射液5.0-7.0）。

2. 无菌灌装

无针灌装技术：传统针头灌装时，针头反复穿刺胶塞易产生金属碎屑（粒径5-10μm）。诺华采用无针灌装系统，通过压力差将药液注入容器，无机械接触。该技术应用后，灌装环节的金属颗粒污染率从0.15%降至0.005%。

容器密封性检测：采用“氦质谱检漏法”检测输液袋/瓶的密封性，可检出＞0.1μm的泄漏通道。山东威高对每批输液容器进行100%检漏，2024年共检出3批密封性不合格的容器，避免了后续灌装后外界颗粒渗入。

五、包装与终端检测

包装材料与终端检测是颗粒物防控的“最后防线”，需确保包装无析出物、药液无可见与亚可见颗粒。

1. 包装材料选择

无DEHP/PVC输液袋：B. Braun此次召回的注射液采用非PVC输液袋，但调查发现部分批次袋体在灭菌后析出微量聚合物颗粒（粒径3-5μm）。事件后，B. Braun改用“聚乙烯（PE）+聚丙烯（PP）”复合袋，经加速老化试验（40℃、75%湿度，6个月）显示，袋体无颗粒析出。

硅化处理胶塞：输液瓶胶塞若硅化不充分，穿刺时易产生碎屑。BD公司的“等离子硅化胶塞”，硅层均匀度达95%以上，穿刺碎屑产生量＜0.01粒/次，远低于行业标准（0.1粒/次）。

2. 终端检测

自动灯检机：人工灯检对粒径＜5μm的颗粒检出率仅60%，而奥星自动灯检机采用“高分辨率相机+AI图像识别”，可检出粒径＞2μm的颗粒，检出率达99.9%。该设备在石药集团应用后，终端产品颗粒物漏检率从0.3%降至0.01%。

激光颗粒计数器：每批产品需按USP <788> 规定，采用激光颗粒计数器检测：10mL药液中，粒径＞10μm的颗粒数＜25粒，粒径＞25μm的颗粒数＜3粒。恒瑞医药在终端检测环节引入该设备，2024年共拦截5批超标的注射液。

六、追溯与召回

即使发生污染，高效的追溯与召回系统可最大限度减少危害。B. Braun在此次召回中，通过以下措施实现快速响应：

1. 物联网追溯系统：涉事产品采用“二维码+RFID标签”，记录生产批次、灌装时间、质检数据。召回启动后，B. Braun通过系统快速定位涉事产品的分销路径，48小时内通知全美87家经销商与320家医院，隔离涉事产品。

2. FDA MedWatch报告系统：召回公告中明确引导医护人员通过MedWatch系统报告不良事件，截至2025年8月30日，未收到相关报告，说明风险控制及时。

结语

从B. Braun召回事件到行业实践数据可见，无菌注射液颗粒物污染的防控需贯穿“原料-环境-生产-包装-检测-追溯”全流程。未来，随着更多技术应用，如虚拟仿真生产流程预判风险、设备在线灭菌减少拆卸污染，无菌注射液或将真正实现“零颗粒”生产，为患者用药安全提供更坚实的保障。

Ref：

1. B. Braun Medical Inc. (2025). Voluntary Nationwide Recall of Lactated Ringer’s Injection USP 1000 mL and 0.9% Sodium Chloride Injection USP 1000 mL. Retrieved from https://www.drugs.com/fda/b-braun-medical-issues-voluntary-nationwide-recall-lactated-ringer-s-usp-1000-ml-0-9-sodium-14763.html

2. FDA. (2024). Annual Report on Drug Recalls Due to Particulate Matter. Retrieved from https://www.fda.gov/drugs/drug-recalls/annual-report-2024-particulate-matter

3. FDA. (2025). MedWatch Adverse Event Reporting Data (August 2025). Retrieved from https://www.fda.gov/safety/medwatch

4. PDA (Parenteral Drug Association). (2023). Technical Report No. 80: Control of Particulate Matter in Parenteral Drugs.

5. 中国药监局. (2023). 药品召回信息通报（2023年第12期）. Retrieved from https://www.nmpa.gov.cn

6. 科伦药业. (2024). 注射用氯化钠超临界萃取技术应用白皮书.  

7. Sartorius. (2024). Cleanroom Solutions for Aseptic Pharmaceutical Production.

8. 3M. (2024). Sterile Apparel Technical Data Sheet.

9. GE Healthcare. (2024). Low-Shear Mixing Systems for Parenteral Formulation.

10. BD. (2024). Plasma-Silicone Coated Rubber Stoppers for Injectable Drugs.

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