LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）发生和发展的主要危险因素。国内外指南均推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点^2-4。研究证实即使在LDL-C<2.0 mmol/L的患者中，LDL-C每降低1.0 mmol/L，重大心血管事件的风险降低约29%⁵。基于我国人群对他汀耐受性较差和现有降脂治疗需要每日用药的特点，患者的长期用药依从性较差，导致我国的LDL-C控制现状十分不理想，亟需更安全有效、依从性更高的降脂手段。

在此背景下，恒瑞医药自主研发了抗人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）人源化单克隆抗体——瑞卡西单抗。既往在高脂血症人群多次给药的研究已初步证实，在他汀作为背景治疗下瑞卡西单抗具有良好的有效性和安全性⁶。REMAIN-1研究旨在探讨瑞卡西单抗作为单药治疗，在非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的有效性和安全性。

REMAIN-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（NCT04849000）。研究纳入空腹LDL-C范围在2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L，且未来10年ASCVD发病风险<10%的非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者，随机接受皮下注射瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或对应安慰剂治疗。

150mg Q4W和450mg Q12W剂量组治疗12周、300mg Q8W剂量组治疗16周（双盲治疗期）后，原活性药组受试者治疗保持给药剂量和频次不变，原安慰剂组受试者调整为相同剂量和频次的瑞卡西单抗，所有受试者继续治疗至24周（开放标签延伸治疗期）。

研究主要终点为与安慰剂相比，瑞卡西单抗150mg Q4W和450mg Q12W治疗12周以及300mg Q8W治疗16周后，非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者LDL-C相对于基线变化的百分比。

图2. REMAIN-1研究设计

在2021年5月至2022年3月期间，共有703例受试者接受了核心治疗期研究用药（瑞卡西单抗或安慰剂），667例（94.9%，667/703）受试者完成了核心治疗期研究治疗，其中瑞卡西单抗150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W剂量组分别为145例（92.4%）、146例（93.6%）和155例（100%）；对应的安慰剂组分别为65例（83.3%）、78例（98.7%）和78例（100%）。患者的基线特征在两组之间平衡良好（表1）。

表1. 患者基线特征

研究结果表明，瑞卡西单抗150 mg Q4W、450 mg Q12W治疗12周和300 mg Q8W治疗16周后，LDL-C相对于基线分别降低50.4%（95%CI: -53.4, -47.4）、45.6%（95%CI: -48.0, -43.3）和50.5%（95%CI: -53.1, -47.9）；与安慰剂组的差值分别为-49.6%（95%CI: -54.9, -44.2）、-45.0%（95%CI: -49.0, -41.0）和-52.8%（95%CI: -57.2, -48.3），具有统计学显著差异（p＜0.0001）（图3A）。

对年龄（＜65岁 vs. ≥65岁）、BMI（＜24 kg/m²vs. ≥24 kg/m²）和基线LDL-C水平（＜3.4 mmol/L vs. ≥3.4 mmol/L）进行亚组分析，结果显示，与对应安慰剂组比较，瑞卡西单抗治疗后各亚组LDL-C相对于基线变化百分比降幅更大，结果与主要分析一致（图3B）。

与治疗12/16周相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W持续治疗24周后，LDL-C相对基线的降幅保持稳定，达47.3%~53.1%（图4C），各组实现LDL-C<2.6 mmol/L的患者比例为84.5%~92.8%（图3D）。由安慰剂组转换为瑞卡西单抗治疗的患者在第24周显示出相似的疗效（图3C、3D）。

图3. 瑞卡西单抗单药治疗后降低LDL-C水平

与安慰剂治疗相比，瑞卡西单抗治疗后，其他次要终点指标相对于基线的降低幅度也更为明显，包括non-HDL-C（非高密度脂蛋白胆固醇）、ApoB（载脂蛋白B）、TC/HDL-C（总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇）、TC（总胆固醇）、ApoB/ApoA1（载脂蛋白B/载脂蛋白A）、Lp(a)（脂蛋白a）（表2）。

表2. 核心治疗期各血脂指标变化

安全性方面，瑞卡西单抗组治疗相关的不良事件发生率较低，与安慰剂组相当。瑞卡西单抗单药治疗在非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者中的耐受性良好且安全性可控；150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W三个剂量组之间安全性相当。

REMAIN-1研究结果证实，瑞卡西单抗各剂量组单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者，均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，整体安全性、耐受性良好。

患者有望从更低的给药频次和更高的依从性中获益，实现LDL-C的长期、稳定的控制。瑞卡西单抗单药治疗有助于提升LDL-C的控制达标率，有望实现ASCVD的一级预防，为患者提供新的治疗选项。

参考文献：

1.Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. JACC. null2024, 0 (0) . http://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.07.035

2.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the managementof blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e1082–e1143.

3.Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188.

4.Joint Committee on the Chinese Guidelines for Lipid Management. Chinese guidelines for lipid management (2023). Chin Circ J. 2023;38:237–271.

5.Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.

6.Xu M, Zhu X, Wu J, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022;20:13.

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撰稿：非肿瘤医学部邓婵娟

排版：程梦真

责编：李玉莹