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从骨髓到脐带,从抗炎到修复:间充质干细胞如何跨越六十年,成为难治性疾病的新希望

间充质干细胞
09/05
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8月22日,广州中医药大学、南方科技大学、深圳市第三人民医院、贵州医科大学、深圳大学医学院第六附属医院等联合团队在行业期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一篇题为Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies的综述报告,该报告系统性的总结了间充质干细胞从发现到临床的六十年探索。


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作为再生医学领域的权威综述,它系统梳理了间充质干细胞(MSCs)在人类疾病治疗中的分子机制、临床研究进展及未来挑战,为我们展现了这一 “万能细胞” 从基础研究到临床应用的全景图。


什么是间充质干细胞?


简单来说,间充质干细胞是一种 “多面手” 干细胞。它们并非来自血液系统,却能分化成骨骼、软骨、脂肪等多种中胚层细胞,更神奇的是,它们还能调节免疫系统,这也是其成为治疗热点的核心原因。

国际细胞治疗协会(ISCT)为 MSCs 定下了三个 “身份证” 标准:在实验室培养时能贴附在塑料瓶壁上生长;表面会表达 CD73、CD90、CD105 等特定蛋白(超过 95%),而不会表达血液细胞的标记(如 CD34、CD45 等,低于 2%);在体外能诱导成骨、成软骨和脂肪细胞。这些特性让 MSCs 既能修复受损组织,又能 “平息” 过度活跃的免疫反应,为多种疾病的治疗提供了可能。
MSCs 的来源也十分广泛。最初在骨髓中被发现,后来科学家们陆续从脂肪组织、脐带血、牙髓甚至胎盘等组织中分离出它们。其中,骨髓来源的 MSCs 研究最深入,脂肪来源的 MSCs 更容易获取,脐带来源的 MSCs 增殖能力强且免疫原性低,适合异体移植 —— 这些不同来源的 MSCs 各有优势,为临床应用提供了多样选择。

从发现到临床:间充质干细胞的六十年探索


MSCs 的研究始于 20 世纪 60 年代。前苏联科学家 A.J. Friedenstein 团队发现,骨髓细胞移植后能在体内分化成成骨细胞,这是人类首次意识到骨髓中存在 “多能干细胞”。1974 年,他们进一步从骨髓中分离出类似成纤维细胞的细胞,这些细胞能形成克隆并分化为成骨细胞,为后续研究奠定了基础。

1991 年,科学家 Arnold Caplan 正式将这类细胞命名为 “间充质干细胞”,此后研究进入快车道。1999 年,《科学》杂志首次报道 MSCs 在体外能分化为脂肪、骨和软骨细胞,引发全球对其再生潜力的关注。2000 年起,研究者们从脂肪、脐带等更多组织中分离出 MSCs,并逐步发现其免疫调节功能 —— 它们能通过分泌细胞因子,抑制 T 细胞、B 细胞等免疫细胞的过度激活。
临床探索紧随其后。1995 年,首个 MSC 临床研究开展,科学家将骨髓来源的 MSCs 回输到白血病患者体内,验证了其安全性。2011 年,韩国批准了全球首个 MSC 药物 Hearticell-AMI,用于治疗急性心肌梗死,标志着 MSC 疗法进入商业化阶段。
2024 年,美国 FDA 批准 Ryoncil(remestemcel-L)用于治疗儿童类固醇耐药性急性移植物抗宿主病(GVHD),成为美国首个获批的 MSC 疗法,为该领域注入强心剂。
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图示:细胞疗法

临床应用:从免疫疾病到神经退行性疾病的跨越


MSCs 的治疗潜力已在多种疾病中得到验证,其核心机制包括两点:一是通过分泌生长因子、细胞因子等生物活性分子促进组织修复;二是通过调节免疫细胞活性减轻炎症。

免疫介导的炎症疾病中,MSCs 表现突出。例如,GVHD 是骨髓移植后的严重并发症,供体免疫细胞会攻击受体器官,而 MSCs 能通过分泌 TGF-β 等因子诱导调节性 T 细胞(Treg)生成,抑制免疫攻击。2024 年获批的 Ryoncil 正是基于这一机制,显著提高了儿童患者的缓解率。对于类风湿关节炎,MSCs 可降低 TNF-α、IL-6 等炎症因子水平,减少关节损伤,多项临床研究显示其能改善患者的关节功能。

呼吸系统疾病中,MSCs 在 COVID-19 疫情中展现了独特价值。重症 COVID-19 患者常因 “细胞因子风暴” 导致肺部损伤,而 MSCs 能抑制过度炎症反应,促进肺泡修复。临床试验显示,MSC 输注可提高重症患者的氧合水平,缩短住院时间。此外,在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中,MSCs 通过调节巨噬细胞活性、促进血管再生,能减轻肺部纤维化。
骨骼疾病是 MSC 疗法的另一重要领域。对于骨关节炎,MSCs 可分化为软骨细胞,同时分泌细胞因子抑制软骨降解酶(如 MMP-13),促进软骨修复。2012 年韩国批准的 Cartistem 正是利用脐带 MSCs 治疗膝关节软骨损伤,临床随访显示多数患者关节功能得到改善。在骨质疏松症中,MSCs 能促进成骨细胞生成,抑制脂肪细胞分化,增加骨密度,动物实验已证实其能缓解绝经后骨质疏松。
此外,MSCs 在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、心脑血管疾病(如中风、心肌梗死)、糖尿病等领域的研究也取得进展。例如,在阿尔茨海默病模型中,MSCs 能减少 β 淀粉样蛋白沉积,抑制 tau 蛋白过度磷酸化,改善认知功能;在糖尿病中,MSCs 可调节免疫系统,保护胰岛 β 细胞,减少胰岛素依赖。

未来,研究者们正通过多种手段突破瓶颈:基因工程技术可增强 MSCs 的靶向性和功能,例如修饰 MSCs 使其高表达抗炎因子;生物材料支架能提高 MSCs 在体内的存活时间;人工智能可优化培养条件,实现 MSC 功能的精准调控。此外,MSC 分泌的外泌体(含多种生物活性分子)因无细胞移植的风险,被视为 “无细胞疗法” 的新方向,已有研究显示其在伤口愈合、神经修复中效果显著。


结语


从 1960 年代的初步发现到如今的临床应用,间充质干细胞的研究走过了六十余年。这篇综述不仅系统总结了其在多种疾病中的治疗机制和临床证据,更揭示了从基础研究到临床转化的复杂路径。正如研究者们所言,未来的 MSC 疗法将更注重个性化、机制驱动,真正实现 “以细胞为药,以修复为疗”。


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