近日，风湿病学领域顶级刊物Annals of the Rheumatic Diseases在线发表了仁济医院风湿科叶霜、扶琼团队的研究论文“Genetically Modified CD19-Targeting IL-15 Secreting NK Cells for the treatment of Systemic Lupus Erythematosus”。

该研究结果表明，通用型CD19 CAR-NK细胞疗法在体外实验和动物实验中有效杀伤B细胞，且初步临床试验结果表明此疗法可有效治疗复发难治性系统性红斑狼疮患者，安全性良好。

系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫病，常见多器官受累，严重者可危及生命。尽管已有多种免疫抑制治疗手段，但部分患者对现有药物反应差、易复发，亟需更具靶向性的新型疗法。近年来，CAR-T细胞疗法在难治性SLE中展现了显著疗效，但也因其成本高、个体化操作繁琐、毒副作用不容忽视，限制了临床推广。

CAR-NK细胞产品具有“现成即用”、制备周期短、毒性较低等优势，通过引入IL-15可增强其体内活性。研究团队在体内外实验中系统验证了该产品的杀伤效能与安全性，发现其不仅能有效清除CD19阳性B细胞，还能显著降低自身抗体水平，缓解SLE小鼠模型的疾病状态。

在I期临床试验中，三名经标准治疗疗效不佳的SLE患者接受CAR-NK细胞输注治疗，治疗过程安全，未出现细胞因子风暴、神经毒性等严重不良事件。所有患者在4周内实现外周B细胞清除，并于后期逐步恢复。疾病活动度明显下降，均达到SRI-4应答标准，部分患者实现免疫药物减量甚至停药。值得注意的是，CAR-NK治疗并未导致疫苗应答下降或长期免疫抑制。该疗法为SLE等抗体介导性疾病提供了一种创新性细胞免疫治疗思路，相比CAR-T技术具有更好的安全性和临床可及性。未来，研究团队将继续推进多中心临床研究，进一步验证其疗效和适用范围。该项成果所使用的是先博生物开发的通用型CAR-NK（F01）目前正在我中心开展针对多种难治性自身免疫性疾病的探索性临床研究和I期注册临床研究。据悉，另有多项针对不同靶点和多种适应症细胞疗法的注册临床研究正在仁济医院风湿科进行中。

仁济医院风湿科主治医师付亚凯、吴春梅和先博生物徐祖鹏博士为该论文共同第一作者，风湿科主任医师扶琼、叶霜，先博生物曹卓晓博士和上海市免疫治疗创新研究院王冲研究员为通讯作者。本研究得到仁济医院临床研究中心李佩盈团队的大力支持。此外，研究还得到国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目及上海市科技基金等多项经费的资助。

近期，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授团队在The Lancet Rheumatology发表研究成果，提出CAR-T细胞治疗可能引发一种新型自身免疫病特异性不良反应，并将其命名为“局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）”。该团队指出，LICATS是一种具有器官特异性的炎症不良反应，其临床特征与经典的CRS显著不同，主要表现为特定器官或组织内的局限性炎症反应。团队推测其潜在机制可能与CAR-T细胞在靶向清除病变组织中的免疫细胞（如B细胞和浆细胞）后引发的局部炎症级联反应有关。

受这一发现启发，仁济医院风湿科叶霜、扶琼团队对本中心两项正在开展的CAR-T细胞治疗难治性SLE临床试验（一项单中心Ⅰ期研究和一项多中心Ⅰ-Ⅱ期研究）中出现的LICATS进行了系统分析，并观察到相似现象。该研究成果近日也在The Lancet Rheumatology在线发表。

在这两项采用自体CD19-BCMA双靶CAR-T细胞治疗难治性SLE的临床试验中，共19例患者完成至少30天随访。其中4例患者（21%）共出现7次符合LICATS特征的局部炎症反应。LICATS的中位发生时间为输注后14天，中位持续时间为3天。反应程度多数轻微，主要累及关节与肾脏，其次为皮疹、胸膜炎和腹泻。所有不良事件均为轻度（1-2级），未遗留后遗症。 

值得关注的是，其中两例关节炎和腹泻症状发生于既往无相关病史的患者中，且其发生时间明显区别于典型CRS病程。研究团队指出，这些临床表现提示LICATS可能具有更广泛的临床多样性，超出目前认知范围。因此，亟需建立跨CAR-T平台的统一LICATS诊断标准，并系统整合临床毒性数据，以进一步明确其机制、危险因素和临床表现谱系。

该论文通讯作者为仁济医院风湿科主任医师扶琼，共同第一作者为主治医师吴春梅和王然。