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在免疫肿瘤治疗领域，PD-(L)1 是当之无愧的超级靶点。两款超级重磅炸弹药物，默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）与百时美施贵宝 的 Opdivo（纳武利尤单抗），不仅重新定义了癌症治疗的格局，也缔造了现代药物商业化的奇迹。Keytruda早已取代Humira登上了药王的宝座 ，去年更是拿下了全球295亿美元的年销售额。Opdivo在2024年的销售额也接近了100亿美元。

Keytruda和Opdivo都是典型的PIP（pipeline-in-a-pill，自带管线药物）药物，即一款药物承载多项适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、头颈癌等多个实体瘤类型。Keytruda获得了FDA的超过40次的监管批准（包括加速批准后的全面批准）。

但 Keytruda 和 Opdivo 都是抗体药物，面临着剂型限制、注射依赖、成本高昂等共性难题。与此同时，它们的核心专利也将在2028年前后陆续到期，这无疑将为创新模态产品带来破局的机会。

就在这样的时间节点上，BMS 在近期的会议上首次公开了其新一代 PD-L1 抑制剂 BMS-986238 的分子结构（图1）。这款基于大环肽的新型分子不仅突破了药物模态，更有望在“抗体药王”的旧战场上重新布局一场技术与策略的竞赛。

图1. BMS-986238化学结构。

从 BMS-986189 到 BMS-986238：大环肽的进化之路

BMS-986238 并非横空出世，而是延续了 BMS 在 PD-L1 靶点上的长线研发布局。

早在此前，BMS 就曾开发出第一代大环肽PD-L1抑制剂 BMS-986189。这款分子凭借对 PD-L1 的皮摩尔级亲和力，在健康志愿者中实现了低血药浓度下的外周 PD-L1 饱和，显示出强大的药效潜力。但由于其药代动力学属性不佳（尤其是极短的半衰期），需要每日一次的给药频率（QD-dosing），临床开发难度极高。

在此基础上，BMS 团队重新设计了二代分子 BMS-986238，旨在维持超高亲和力的同时，极大改善其 PK 特性，尤其是延长半衰期，并最终推动口服剂型的开发。其背后的设计策略包括：

• 在肽环溶剂暴露区域引入功能基团，以提高与白蛋白的结合能力；

• 采用长链脂肪酸修饰，延长循环时间；

• 加入 PEG 间隔以避免活性位点受阻；

• 维持与PD-L1受体紧密的结合动力学特性，以保障生物学活性。

这一系列策略最终催生出BMS-986238：一款对 PD-L1 维持低皮摩尔亲和力、可实现口服给药、并在大鼠与猴中表现出 >19 小时半衰期的大环肽。

BMS 的研究团队指出，构建口服可用的肽类 PD-L1 抑制剂，其核心不在于提高生物利用度的“绝对值”，而在于通过PK/PD 模型设计“接受度”更高的药效窗口：

• BMS-986189 已证明在低血药浓度的情况下即可饱和 PD-L1；

• 若新一代分子拥有类似亲和力，理论上只需较低 Cmax 即可驱动疗效；

• 若同时具备长半衰期，可减少血药浓度波动，实现稳定的暴露，这正是口服制剂的成功关键。

因此BMS-986238 的结构设计不仅是分子化学的突破，更是药效动力学建模指导下的理性产物。BMS-986238不仅展现出高度的血浆蛋白结合率与出色的 PK 数据，在经过系统的口服剂型优化后，已结束了1期临床（NCT06568458）。

BMS-986238结构特征

此次 BMS 首次公开 BMS-986238 结构，也标志着大环肽模态在 PD-L1 靶点的全面“可视化”。

从图1显示的BMS-986238结构可以看出以下特征：

• N-烷基化肽环（提升膜通透性和代谢稳定性）

BMS-986238环肽结构中有多个N-烷基氨基酸残基（图1中绿色结构，包括脯氨酸与4-羟基脯氨酸），N-烷基氨基酸的引入，可以抑制分子间氢键的产生，对于多肽的二级结构产生极为关键的影响。作为最早上市的口服多肽，Cyclosporine A（CsA，环孢素A，图2）就是一个富N-烷基氨基酸的多肽典型。作为11元大环肽的CsA，其分子中包含7个N-甲基氨基酸，尤其是N-Me-Leu9 和 N-Me-Leu10两个相邻残基之间的酰胺键的构象在其中发挥了微妙但关键的作用（图2中红色结构）。这个结构特殊的肽骨架酰胺键的cis/trans构象平衡在很大程度上取决于多肽分子所处环境的极性。在极性溶剂中，或者与受体亲环蛋白（cyclophilin）结合的情况下，trans构象占主导地位。但在非极性溶剂，或者晶体形态下，采取主导的则换成了cis构象。由于CsA中这个酰胺键的cis/trans平衡取决于环境的亲水性，研究者因此提出假说，CsA会介导由cis到trans构象的转化，前者利于口服吸收，而后者利于与受体的结合。而这恰好满足了上述口服多肽药物的两个关键条件。CsA具有60%左右的口服生物利用度，这是口服多肽类药物难以企及的高度。值得注意的是，2022年10月得到FDA批准上市的Voclosporin (商品名Lupkynis)是CsA的类似物，也是一款口服多肽，用作治疗狼疮性肾炎的免疫抑制剂。Voclosporin拥有长达30小时的半衰期，人的口服生物利用度约为8%。BMS-986238作为口服多肽药物的设计，或许借鉴了CsA的成功经验。

图2. Cyclosporine A化学结构。

• PEG 链与脂肪酸尾部（提升半衰期与口服生物利用度）

BMS-986238采用了多重药代优化设计，其中PEG 链（图1紫色结构）与C18二元脂肪酸（图1粉色结构 ）的引入尤为关键。这样的结构改造对延长半衰期、提升口服可及性、甚至改善给药频率都起到重要作用。

PEG 链（聚乙二醇）通常起到两个作用：增加分子体积，减少肾小球滤过率，减缓代谢；作为柔性连接臂，避免脂肪链靠近靶点而影响多肽与靶点的结合。

而18碳二元脂肪酸更是多肽药长效化的“黄金修饰”，其最直接的药代学作用是增强与血浆白蛋白的可逆性结合，可降低多肽药物的体内降解，显著增加体内半衰期。这种策略在semaglutide与tirzepatide两款大热的 GLP-1 类降糖/减重药物中已有成功的实践。Semaglutide 在其肽链上接入了 PEG-类型linker + C18二元脂肪酸，使其具备一周一次的注射频率。其口服制剂 Rybelsus 也在这一结构基础上，通过共给胃黏膜渗透促进剂（SNAC）实现了口服给药的途径。Tirzepatide 同样通过脂肪酸修饰与 PEG linker 的组合，成功实现了的半衰期的显著延长。

BMS-986238 的设计中，通过 PEG linker 接入18碳二元脂肪酸，使其在大鼠和食蟹猴中均表现出 >19 小时的半衰期，并成功推进至口服给药的健康志愿者试验阶段。

• 非蛋白质氨基酸

BMS-986238中还引入了多个非蛋白质氨基酸。

例如在多肽药物设计中并不很常见的Dap（二氨基丙酸，diaminopropionic acid，图1中黄色结构）和Dab（二氨基丁酸，diaminobutyric acid，图1中黄色结构），这两个Lys类似物由于容易引发分子重排和降解反应而通常不被选座 多肽药物的构件（图3），但BMS-986238仍然选用了这两个Lys类似物设计多肽药物，这可能与大环肽的空间结构不利于Dap和Dab诱导的分子重排反应有关。值得注意的是 ，这两个氨基酸也出现在其它上市多肽药物中，例如Capreomycin, Viomycin, Enviomycin，Colistin, Polymyxin B等，这些多肽均为环肽（Capreomycin, Viomycin, Enviomycin中Dab，Dap的主侧链氨基都被酰化，因此不会发生分子内重排）。

图3. Dap, Dab引发的多肽降解示意图。

BMS-986238中也包含一个4-羟基脯氨酸。羟基脯氨酸是多肽和拟肽药物中经常出现的氨基酸残基，在Icatibant, Pasireotide, Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin, Paritaprevir, Grazoprevir等上市多肽药物中均出现过其身影。羟基脯氨酸可以在多肽链中发挥稳定作用，尤其是在含有二级结构如螺旋或β-折叠的区域。它通过其羟基与分子中的其他基团发生氢键作用，从而增强肽链的稳定性。除此之外，羟基脯氨酸的羟基基团能够改善多肽药物的水溶性，或者加强与靶点结合的作用。

BMS-986238结构中还有一个非常特别的1-羧甲基色氨酸残基（图1灰色结构）。1-羧甲基色氨酸通过其羧甲基基团，提供了额外的极性和可参与氢键的功能，并且提高多肽的水溶性。除此之外，这个基团有可能对于肽链的空间结构起到一定作用。另外，色氨酸容易发生氧化降解，1-羧甲基色氨酸可能提高色氨酸的稳定性。

BMS-986238结构中，环肽与PEG和脂肪酸之间的连接，是通过一个Ala(triazole)  结构实现的（图1中亮蓝色结构 ）。1,2,3-triazole是包括咪唑在内的众多基团的生物电子等排体 (bioisostere)，其重要性在于可以通过CuAAC（Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition） Click反应实现含有炔基和叠氮基的分子片段的偶联。BMS-986238中引入这个结构，应该也是在满足生物活性的基础上实现快捷简便的脂肪链偶联 。

结语：从“抗体药王”到“大环肽新星”？

在 Keytruda 与 Opdivo 面临专利过期之际，产业界亟需下一代 PD-(L)1 抑制剂带来创新剂型与使用便捷性的提升。

BMS-986238 的亮相，不仅展示了宏环肽模态在这一超级靶点上的可行性与临床进展性，也为“肽药能否接棒抗体药”的命题提供了清晰注脚。

Ref.

Discovery of BMS-986238, a second-generation macrocyclic peptide inhibitor of programmed death-ligand 1 (PD-L1). ACS.

http://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-bms-986238-a-second-generation-macrocyclic-peptide-inhibitor-of-programmed-death-ligand-1-pd-l1-620196

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