转载自：医学界内分泌频道
超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）与认知功能障碍之间存在紧密的病理生理联系，形成恶性循环并加剧健康危害。在超重/肥胖及相关代谢疾病领域，新型药物研发持续突破，例如胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽已通过多项临床研究证实其在减重、降糖中的显著疗效。与此同时，双受体激动剂的潜力正在被不断挖掘，学界对这一新型药物从的探索从未停止。
近日，河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授团队在柳叶刀子刊eBioMedicine上发表了一篇名为“Mazdutide, a dual agonist targeting GLP-1R and GCGR，mitigates diabetes-associated cognitive dysfunction: mechanistic insights from multi-omics analysis”的研究，通过动物试验明确了GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在改善糖尿病相关认知障碍方面的能力[1]（图1）。
图1 研究题图
动物研究最新发表：
玛仕度肽显著改善认知表现
此前已有研究提示，GLP-1单受体激动剂可将认知障碍风险降低14%（HR 0.86，95% CI：0.79-0.95，p=0.0018）[1]。然而，其单受体靶向特性限制了代谢和神经认知获益的程度[1]。与之相对的是，双受体激动剂在动物模型中显示出突触可塑性改善作用。本研究旨在探究GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽对雄性db/db小鼠（一种T2DM模型）认知行为及脑部病理的影响，并与GLP-1单受体激动剂度拉糖肽进行比较[1]。
研究方法：研究设计具体见图2。在研究结果观察方面，通过行为测试评估认知功能，并通过病理学分析评估大脑中的神经退行病变标志物[1]。此外，采用转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析来探索玛仕度肽效应的潜在分子机制[1]。
图2 研究设计
研究结果：综合行为测试表明，与度拉糖肽相比，玛仕度肽显著改善了db/db小鼠的认知表现[1]。病理学评估显示，玛仕度肽治疗组神经元结构和脑组织完整性得到改善[1]。多组学分析进一步揭示了玛仕度肽涉及神经保护、能量代谢的独特分子通路，表明GCG/GLP-1受体的双重激动有助于增强认知恢复力[1]。
研究结论：玛仕度肽通过激活GCG受体/GLP-1受体双靶点，在肥胖和T2DM背景下对认知功能产生多因素的改善作用[1]。这些结果提示玛仕度肽是减轻代谢性疾病相关认知缺陷的一个有前景的治疗选择[1]。
揭示机制：
相比GLP-1RA，玛仕度肽双受体激动剂靶向谷氨酸能失调，重塑神经认知功能
除了明确玛仕度肽在改善神经认知方面的疗效，该研究还进一步探讨了玛仕度肽相比GLP-1单受体激动剂度拉糖肽在改善认知方面更具优势的背后奥秘——来自GCG/GLP-1受体的双重激动。
研究指出，Slc17a6/VGlut2介导的谷氨酸能失调是糖尿病相关认知功能障碍（DACD）的一个关键因素[1]。玛仕度肽通过下调VGlut2表达和调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）/γ-氨基丁酸（GABA）受体串扰，实现了兴奋性-抑制性神经传递的平衡[1]。在该研究中，玛仕度肽使VGlut2 mRNA水平下调约70%，蛋白质水平下调37%，从而限制了谷氨酸囊泡装载和突触前释放。这种对兴奋性驱动的抑制伴随着NMDA受体亚基表达的降低和A型GABA（GABAA）受体亚基的适度上调，表明皮质兴奋/抑制（E/I）平衡正在恢复[1]。此外，研究观察到玛仕度肽增加了CPEB1-4家族成员的表达[1]。上述这些变化可能由GCG受体和GLP-1受体共同激活cAMP/PKA和PI3K-Akt通路所介导[1]。
多组学整合分析还显示，与度拉糖肽相比，玛仕度肽的双受体激活优先参与特定的通路（神经传递、氧化应激、神经炎症），突出了GCG受体在神经保护中的作用，GCG/GLP-1受体双重激动可能在谷氨酸能神经传递中发挥动态调节作用，并增强整体代谢过程[1]。
总之，本研究阐明了玛仕度肽改善DACD的潜在机制框架：玛仕度肽通过调节涉及谷氨酸兴奋性毒性、突触可塑性和代谢稳态的关键分子通路来改善与DACD相关的认知障碍[1]。通过调控VGlut2和GABAA受体，同时激活CPEB介导的翻译控制和代谢适应。这些发现不仅支持玛仕度肽在DACD中的应用，还提示其在涉及突触功能障碍的更广泛神经退行性疾病中的潜在价值[1]。
1+1＞2
双受体激活带来的改变，不止认知功能改善
值得一提的是，GCG受体与GLP-1受体的双重激动，带来的获益是多方面的。这是因为，GCG受体分布于多个器官或组织，主要在肝脏表达[2-7]。区别于GLP-1单受体激动剂和其他双受体激动剂，玛仕度肽在激动GLP-1受体抑制食欲的基础上，还可同时激活GCG受体，带来以下多种获益：
减少能量摄入：优化并调节GCG受体和GLP-1受体的激动比例，通过降低食欲、减少对高脂和甜食的偏好、延缓胃排空，造成“饱腹感”，进一步减少能量摄入[8-13]；
燃脂减重：玛仕度肽激活肝脏及全脂肪组织中的GCG受体，抑制脂肪合成的同时，促进脂肪代谢，双管齐下，燃烧脂肪[14-18]，从而实现体重减轻。
护肝：通过肝脏中的GCG受体的激活，直接调节肝脏糖脂代谢，减少肝脏脂肪含量；同时降低肝小叶炎症，改善肝纤维化，提高肝细胞存活率[19-23]。
维持血糖稳态：双靶协同，通过改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能，维持血糖稳态[24-25]。
从代谢改善到神经保护
玛仕度肽开启肥胖并发症治疗新路径
基于以上多种作用机制，玛仕度肽在临床试验中已展现出了卓越的疗效：
减重：近期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的玛仕度肽在中国人群中开展的GLORY-1研究中，玛仕度肽相较安慰剂均可显著降低体重[26]。玛仕度肽4mg、6mg治疗32周体重较基线百分比变化的均值分别为-10.97%、-13.38%，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达76.3%、84.0%。玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，体重较基线百分比变化的均值分别为-12.05%、-14.84%，体重较基线降幅≥15%的受试者比例分别达37%、50.6%[26]。此外，在全球人群的高剂量探索当中，玛仕度肽16mg治疗20周，体重降幅达21%[27]。
包括肝脏脂肪改善在内的多重获益：GLORY-1研究中，玛仕度肽显著降低了血压、血脂（甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）、血尿酸、转氨酶水平等心血管代谢指标，显著降低了超重或肥胖受试者的肝脏脂肪含量（基线肝脏脂肪≥10%的受试者，6mg组48周肝脏脂肪含量较基线平均下降80.2%）[26]。
维持血糖稳态：玛仕度肽的降糖疗效也已经得到了临床研究的验证，其降糖适应症DREAMS-1研究显示，玛仕度肽能有效降低糖化血红蛋白达2.15%，且耐受性良好。
考虑到超重/肥胖人群常合并T2DM、脂肪肝等代谢紊乱，以及认知功能障碍，玛仕度肽通过双受体激活实现“代谢改善+神经保护”的双重效应，不仅为这类人群提供了一站式管理多重健康隐患的新选择，更有望打破代谢疾病与认知衰退的恶性循环，为延缓甚至逆转肥胖相关并发症开辟了新的治疗路径。
小结
超重/肥胖构成了一个复杂的代谢健康网络，其影响不仅限于T2DM及其常见的共病，更延伸至认知功能这一重要领域。从基础机制到临床转化，多项研究勾画出玛仕度肽“1+1>2”的治疗蓝图：通过GCG受体/GLP-1受体的协同激活，玛仕度肽不仅能改善认知功能，还可调节能量代谢，实现减重、降糖、减轻肝脏脂肪等多重获益。
未来，随着多组学技术的深入应用和跨学科研究的融合，这类双靶点药物有望重新定义代谢性疾病的治疗边界，为万千患者开启“代谢与认知共健康”的新未来。
姜宏卫 教授
主任医师，教授，博导，内分泌学科带头人
河南科技大学临床医学院/第一附属医院 副院长
河南省罕见病重点实验室 主任
中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专委会 委员
中国民族卫生协会糖尿病学分会 副主任委员
中国医师协会内分泌及代谢医师分会委员 高尿酸及痛风学组副组长
中国医院协会罕见病专业委员会 常务委员
主持2项国家自然科学基金、参与6项国家重大专项/科技支撑计划项目、十余项省部级重点项目，先后在Nat commun、eClinicalMedicine、Adv Sci、Autophagy及Diabetes及等杂志发表论文100余篇
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2025-06-08
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