近年来，CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得了显著成就，然而，CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中表现相对不佳。实体瘤微环境（TME）的免疫抑制特性严重阻碍了 CAR-T 细胞疗法的有效性。因此，为克服这些限制，不少科研人员希望突破一些新策略或新疗法。基于 iNKT 细胞的新一代细胞免疫疗法，则展示出良好的抗肿瘤潜力，有望在实体瘤领域大展拳脚。
目前，全球范围内，iNKT 细胞疗法已获得了越来越多科研团队和国际生物医药公司的关注与投资。相对国内来看，国外的 iNKT 细胞疗法开发厂商数量较多，例如 Mink Therapeutics、Arovella Therapeutics、Kite&Appia Bio.等。其中，Mink Therapeutics 拥有 1 款进入临床 I/II 期的 iNKT 细胞治疗产品及 4 款处于临床前研发阶段的 CAR-iNKT 细胞治疗产品；Arovella Therapeutics 拥有 4 款处于临床前开发阶段的 CAR-iNKT 产品；Kite & Appia Bio 拥有两款处于临床前开发阶段的 CAR-iNKT 疗法。
不久前，MiNK Therapeutics（以下简称“MiNK”）公司宣布其异体 iNKT 细胞疗法 agenT-797 在治疗转移性睾丸癌和胃癌方面取得重要进展，并在《Oncogene》杂志上发表了相关研究成果。这一突破性进展推动该公司股价在当日收盘时暴涨 730%，报收于每股 64.17 美元。股价的大幅上涨体现了市场对 MiNK 公司在异体iNKT细胞治疗领域前景的强烈看好，特别是在应对免疫治疗耐药的实体瘤方面展现出巨大潜力。
MiNK公司的该临床研究报道了一例转移性、难治性睾丸癌患者在接受 agenT-797 治疗后实现了全面且持续的缓解。该患者此前曾接受过包括铂类化疗、自体干细胞移植以及多种免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1、抗 CTLA-4 和抗 TIGIT）在内的多项治疗，但病情仍持续恶化。在接受单次 agenT-797 与 nivolumab 联合输注后，患者的临床症状、影像学表现及生化指标均恢复正常，并在超过两年的随访中未发现任何疾病复发迹象。此外，研究人员在输注后六个月内仍可检测到供体来源的 iNKT 细胞，表明其在体内具有一定的持久性。整个治疗过程中未出现细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD），显示出该疗法良好的安全性和耐受性。
另一名转移性胃癌患者在接受单次 agenT-797 与 nivolumab 联合治疗后，肿瘤体积缩小了 42%，并且无进展生存期（PFS）超过了 9 个月。
▲ iNKT 细胞发挥免疫效应示意图
iNKT 细胞（Invariant Natural Killer T Cell）属于非 MHC 限制性 T 细胞亚群，兼具 T 细胞与自然杀伤细胞（NK 细胞）的特点，能在免疫早期迅速分泌大量细胞因子，充当固有免疫与适应性免疫之间的桥梁（如图 1 所示），它们识别由 CD1d 分子递呈的特定脂质抗原，包括共生微生物、病原微生物来源的脂质以及部分自身抗原，且具有显著的抗肿瘤效应。研究表明，iNKT 细胞与癌症患者预后密切相关，且不受多态性 HLA 限制，有助于预防 GvHD（移植物抗宿主病），是异基因 CAR 疗法的理想载体，这些优势使 iNKT 细胞疗法成为癌症免疫疗法领域的新焦点。
▲ 与 T 细胞与 NK 细胞相比， iNKT 细胞的优点
iNKT 细胞治疗产品工艺流程，旨在从患者或健康供体体内分离出 iNKT 细胞，进行体外激活和扩增，最终获得足够数量且具有高度功能活性的 iNKT 细胞用于后续的免疫治疗。MiNK 疗法的 iNKT 细胞生产流程下图所示。
▲ iNKT 细胞治疗产品工艺流程
尽管 iNKT 细胞疗法研究已取得不少可喜进展，但要将其更高效的转化为临床治疗手段，还需解决诸多障碍。例如，确保 iNKT 细胞在实体瘤内有效迁移、克服 TME 的免疫抑制作用、增强 iNKT 细胞的生存和增殖能力，以及优化 CAR 设计以增强其对肿瘤抗原的特异性识别和杀伤效能。
针对上述挑战，研究者们正在探索多种策略。其中，利用 IL-15 和 IL-21 等细胞因子来促进 iNKT 细胞的增殖、存活和功能增强受到广泛关注。IL-15 能够保护 iNKT 细胞免受肿瘤相关巨噬细胞抑制，增强其抗转移活性，而 IL-21 则具有双重作用，既能激活免疫系统，也可能导致免疫抑制。通过工程化手段将 IL-15 或 IL-21 信号传导元件整合到 CAR 结构中，有望提高 CAR-iNKT 细胞的抗肿瘤效果。此外，研究发现 iNKT 细胞亚群具有不同的功能和分化状态，了解并调控这些亚群的特性，有助于优化 iNKT 细胞疗法。例如，选择性激活特定 iNKT 细胞亚群、通过细胞因子受体复合物进行精确靶向、利用共刺激域如 4-1BB 优化 CAR 设计等，均可能提升 iNKT 细胞疗法的安全性和疗效。
总之，iNKT 细胞疗法作为一种新兴的癌症免疫治疗策略，兼具了 T 细胞与 NK 细胞的独特优势，有望克服传统 CAR-T 细胞在实体瘤治疗中的局限性，在未来成为治疗多种类型癌症的重要手段。
E.N.D
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2025-08-24
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