人工智能与生命科学的深度融合正在催生颠覆性创新。近日，全球人工智能领军企业OpenAI联合生物科技初创公司Retro Bio，宣布在干细胞重编程领域取得一项里程碑式进展。双方利用专为蛋白质工程设计的AI模型GPT-4b micro，成功开发出性能远超天然版本的“山中因子（Yamanaka factors）”变体。体外实验数据显示，新设计的蛋白因子变体实验组细胞在关键干细胞重编程标志物的表达水平上，比野生型对照组高出50倍以上。山中因子（包括OCT4、SOX2、KLF4、MYC，以下简称OSKM）是iPSC再生医学领域的“基石”之一。自2006年日本科学家山中伸弥发现其能将成熟体细胞“返老还童”为诱导多能干细胞（iPSC）以来，这一技术为治疗失明、糖尿病、不孕不育乃至器官衰竭等疾病带来了曙光，并因此荣获2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而，该技术长期受困于极低的有效转化率：传统方法下，通常仅有不到0.1%的细胞能够成功转化，且整个过程耗时长达三周甚至更久。在老年或患病个体的很多细胞中，其转化效率更是“雪上加霜”。直接通过传统实验手段优化这些复杂的蛋白质序列，如同在浩瀚宇宙中寻找特定星辰。以SOX2蛋白为例，其317个氨基酸的微小变化即可产生近乎无限的组合可能（约10¹⁰⁰⁰种），传统“定向进化”方法几乎无法穷尽有效设计。为攻克这一难题，OpenAI与Retro Bio联手打造了名为GPT-4b micro的AI模型。该模型并非简单的序列处理器，而是融合了海量蛋白质序列、生物学文献、共进化信息、蛋白质相互作用网络及3D结构数据的“生物智脑”。其创新之处在于，将模型的“有效上下文长度”扩展至惊人的64,000 token，使其能够理解蛋白质的复杂功能逻辑，甚至能精准设计那些结构不固定的“无序区域”蛋白——这正是山中因子发挥作用的关键。在GPT-4b micro的辅助下，研究团队对山中因子中的SOX2和KLF4进行了重设计，结果令人震撼：（1）超高命中率：AI设计的“RetroSOX”序列中，超过30%的突变体在提升多能性标志物表达上优于天然SOX2，平均差异超100个氨基酸。针对KLF4设计的“RetroKLF”众多突变体，其成功率接近50%，远超传统筛选不足10%的水平（详见下图）。▲筛选效率具体数据（左图）与突变体蛋白序列改变百分比（右图）（2）效率质变：从众多突变体中，选出的最优RetroSOX与RetroKLF组合使用时，重编程效率实现50倍以上的飞跃。关键标志物不仅表达量剧增，出现时间也显著提前数天。（详见下图）在实验第10天，突变体实验组（RK1至RK4分别对应不同的RetroSOX和RetroKLF变体）两个晚期标志物（TRA-1-60和NANOG）显示出强烈的富集现象，而在使用野生型OSKM进行重编程的细胞中，此时未检测到其表达或表达量极低。▲筛选出的最优突变体组合使用，重编程效率大幅提升（RK1至RK4分别对应不同的RetroSOX和RetroKLF变体）（3）广泛适用：在来自50岁以上中老年供体的间充质细胞上，仅7天即有超30%的细胞启动重编程，12天内形成高质量iPSC集落，且细胞内源性关键基因激活率超85%。（4）新变体不仅提升了效率，更增强了安全性与治疗潜力：由此生成的iPSC经验证具备完全的多能性、健康的核型和基因组稳定性，质量优于传统方法。更关键的是，这些“超级山中因子（变体）”展现出更强的DNA损伤修复能力（详见下图），能更有效地清除衰老细胞的“岁月伤痕”，其“返老还童”潜力远超野生型因子。▲经阿霉素（doxorubicin）应激处理细胞后的DNA损伤检测，数值越低越好。专家指出，这项由AI驱动的技术突破，将iPSC疗法从“转化率低、周期长”的困境中进一步解放，为规模化、个性化的细胞治疗和抗衰老应用铺平了道路。过去几年中，正是这些对iPS细胞核心技术的一些列突破，极大地提升了细胞制备的效率与质量，为全球iPS细胞疗法的蓬勃发展注入了强劲动力。随着高质量、低成本、可规模化生产的iPS细胞供给难题逐步被有效解决，相关疗法的研发进程将显著加速，临床应用的版图也将迅速拓展。当前，全球iPS细胞疗法的研发呈现出多点突破的局面。在肿瘤免疫治疗方面，Fate Therapeutics和Century Therapeutics积极推进基于iPS细胞来源的通用型CAR-T及NK细胞疗法，已相继进入临床试验阶段。在组织修复领域，Cynata Therapeutics研发的iPSC-MSC产品在移植物抗宿主病和骨关节炎等适应症中展现出良好的临床潜力。中国创新力量也在此次浪潮中迅速崛起。以中盛溯源为代表，其通过建立多元化的iPS细胞分化技术体系，同步推进多种细胞研发管线，其针对间质性肺病、膝骨关节炎、移植物抗宿主病的iPSC-MSC疗法已分别处于临床Ⅰ期和Ⅱ期，基于iPSC-DAP的帕金森病治疗产品、基于iPSC-NK细胞的肿瘤免疫治疗产品也都处于临床试验阶段。这种多领域并进的态势，标志着iPS细胞临床应用正从单病种突破向系统化治疗体系演进。总之，iPS细胞生产技术突破与临床应用快速推进，正为再生医学迈向新时代注入强劲动力。
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2025-08-24
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