Halozyme要求法院颁发禁令，阻止默克商业化该产品，并索赔因“故意侵权”导致的经济损失及惩罚性赔偿。此次争议的核心，是Halozyme的”Mdase专利家族“，该专利组合覆盖超过6,700种修饰的人源透明质酸酶（hyaluronidase），旨在通过皮下注射实现高剂量药物递送。

默克的皮下Keytruda采用韩国Alteogen公司的berahyaluronidase alfa（ATL-B4）酶，宣称其独立开发且序列未在Halozyme专利中披露。Halozyme则主张，ATL-B4的氨基酸修饰落入其专利保护范围，且默克自2009年起便知晓相关技术。

Halozyme以“Enhanze®技术”闻名，其核心是重组人透明质酸酶PH20，可分解皮下组织的透明质酸，允许大剂量药物快速吸收。在研究PH20的过程中，Halozyme科学家构建了包含6,700余种变体的蛋白质库，并在此基础上于2016年启动Mdase专利布局。这些专利不仅涉及具体酶分子，还涵盖修饰方法和应用场景。

默克开发皮下Keytruda的目标是应对原研药的”专利悬崖“（2028年到期），计划通过新剂型保护市场份额。根据诉讼文件，默克希望在上市后两年内将30%-40%的患者转换为皮下版本。2025年第一季度，Keytruda销售额同比增长4%至72亿美元，显示其市场地位仍稳固。

对此诉讼，默克对Halozyme的指控予以否认，称诉讼“毫无根据”，并对自身法律立场充满信心。为削弱Halozyme的专利基础，默克已向美国专利商标局（USPTO）挑战其中7项Mdase专利，但Halozyme强调诉讼涉及更广泛的专利范围，不受USPTO程序影响。 

Halozyme与默克的渊源可追溯至2009年，当时双方曾探讨合作开发皮下疗法。2015年，Halozyme向默克展示了Keytruda的皮下递送技术，并披露了相关专利计划。Halozyme指控默克在明知其专利的情况下，仍通过Alteogen绕道开发竞品，构成“故意侵权”。

行业分析指出，默克选择Alteogen的技术可能出于成本和时间考虑。Alteogen的Hybrozyme平台允许药企快速开发皮下制剂，而无需依赖Halozyme的Enhanze®授权。然而，Halozyme强调Mdase专利覆盖更广泛的修饰策略，而非特定酶分子，这可能扩大其诉讼的潜在影响。

此次纠纷可能对”生物药递送技术“产生影响。Alteogen的ATL-B4平台已吸引阿斯利康、第一三共等药企合作，开发皮下注射版Enhertu（德曲妥珠单抗）等产品。若Halozyme胜诉，可能迫使更多药企转向其专利授权，或推动行业重新评估透明质酸酶技术的知识产权风险。

参考消息：

https://www.prnewswire.com/news-releases/halozyme-sues-merck-for-patent-infringement-over-subcutaneous-keytruda-formulation-302437331.html