手性螺环是一类重要的药物优势骨架，广泛存在于活性天然产物、上市药物或候选药物分子中，常常具有重要的生物活性。其独特的三维结构可显著增强小分子与生物大分子的相互作用，在改善药物靶向性、代谢稳定性及生物利用度方面展现出独特优势。因此，如何高效构建结构复杂的手性螺环骨架仍具一定挑战，也是有机合成领域研究的难点和热点之一。含氮杂环喹唑啉结构是药物重要的药效团之一，表现出多种药理活性包括抗癌、抗菌、抗病毒等。喹唑啉骨架在FDA批准的最常出现的35种含氮杂环药物名单中排名第17位，在药物开发过程中起着重要的作用。

基于此，合作团队巧妙地设计含有四取代脲结构的苯酚和萘酚类底物，通过钯催化分子内不对称去芳构化策略，高效地构建结构新颖的含有喹唑啉结构的三维手性螺环骨架，成功合成了49个喹唑啉螺环化合物，收率最高达97%，对映选择性达98:2 er，展现出优异的底物普适性与官能团兼容性。其次，科研人员通过主惯性矩（PMI）计算验证了该方法能够有效将平面芳香前体转化为复杂三维分子构架。最后，系统评价了该类手性螺环化合物对两种代表性肿瘤细胞系（人类淋巴瘤细胞系Mino和人类急性髓细胞白血病细胞系MV4-11）的抗增殖活性，结果表明：具有明确立体构型和结构新颖性的化合物(S)-4ac对两种癌细胞系均表现出显著增强的抗增殖活性，其IC₅₀值分别为0.94 μM和0.46 μM。进一步的流式细胞术定量分析和蛋白质印迹实验证实，该类化合物通过激活caspase通路和诱导线粒体功能障碍诱导细胞凋亡。这些研究结果表明了(S)-4ac可以作为抗癌药物开发中极具潜力的先导化合物。

图 钯催化不对称去芳构化反应构建喹唑啉螺环骨架

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202503359

供稿部门 | 李奇课题组